不知从何时起，“特应性皮炎”逐渐成为无数青少年的梦魇。
特应性皮炎是一种常见的慢性炎症性疾病，主要表现为剧烈的皮肤瘙痒。
这种疾病多见于儿童及青少年时期，全球范围内，约20%的儿童都会受到特应性皮炎的困扰，而成年人的患病比例则不足5%。
由于病因目前尚不明确，医药界逐渐将特应性皮炎治疗的破局点，放到了整个免疫反应的过程中，并发现了IL-4Rα靶点。赛诺菲的度普利尤单抗由此而生。
实际上，作为二型炎症的重要靶点，IL-4Rα单抗适应症不仅是特应性皮炎，还可用于哮喘、慢性鼻窦炎、食道过敏等病症。
这也让度普利尤单抗前景无限。年，度普利尤单抗上市，年销售额超过40亿美金，年接近60亿美金。
赛诺菲直接预计，随着适应症的不断扩充，该药的销售峰值将超过亿欧元。
度普利尤单抗的巨大成功，使得不少企业争相追逐IL-4Rα靶点。其中，康乃德的CBP-和康诺亚的CM因研发进度靠前、早期数据惊艳，备受瞩目。
但创新药研发向来不易。看似广阔的蓝海靶点，背后可能是层层荆棘。谁能脱颖而出呢？
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下一个百亿美金重磅药物
肿瘤之外，自身免疫市场也不容忽视。
自身免疫系统一大类疾病，它的机制十分复杂，涉及的细胞因子包括IL-12、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21、I型IFN、II型IFN相关因子等。
虽然目前获批上市针对自身免疫病的抗体大约有20种，销售额排名前三的药物分别为阿达木单抗、尤特克单抗和地诺单抗，历史最高销售额分别为.29亿美元、79.49亿美元和51.15亿美元，涉及的靶点分别为TNFα、IL-12/IL-23和RANKL。
但面对复杂的发病机制，依旧能冒出不少重磅免疫靶点。比如，IL-4Rα靶点，这是Ⅱ型炎症的重要靶点之一。
在人体内，辅助T细胞分为Th1和Th2两种，分别导致Ⅰ型和Ⅱ型两种不同的免疫反应。
实际上，Ⅱ型免疫反应也不是一开始就是个反派。它最初是帮助人体攻击病原体，但当这种攻击过于强烈时，就会出现不分敌我，统统攻击的情况，过强的免疫反应使人体自身受到伤害。
而在这一过程中，通风报信的IL-4（白细胞介素4）与IL-13（白细胞介素13）起到了很关键的作用。
IL-4会向辅助T细胞发信号，让外周血和组织中的IgE（免疫蛋白E）和嗜酸性粒细胞水平增高，使得机体出现过敏反应；IL-13则向B细胞和单核细胞发信号，调节炎症和免疫反应。
如果能阻断IL-4和IL-13这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子，便能阻断Th2炎症的中枢通路，抑制过强的免疫反应。
巧合的是，IL-13和IL-4作为配体要和相应受体结合才能发挥功能，它们俩结合的受体中都有IL-4受体α亚基。也就是说，IL-4Rα是Ⅱ型炎症因子的重要通路。
那么事情就变得简单了，用IL-4Rα抗体与IL-4Rα结合，IL-13和IL-4自然无从与受体结合，也就无法通风报信。
赛诺菲和再生元研发的IL-4Rα单抗，度普利尤单抗便是根据这一机制设计，并且效果非常不错。
由于传统治疗方案多采用局部抗炎药物，且副作用较大，难以长期使用。因此，度普利尤单抗上市后取得不错的成绩，年销售额突破40亿美元；年销售额达59.4亿美元，同比增长52.7%。
这主要得益于其全球市场扩张及适应症拓宽。
度普利尤单抗获批的首个适应症，是特应性皮炎。但目前，其早已不局限于此。目前，度普利尤单抗有60多项临床研究在进行中，包括慢性自发性荨麻疹、儿科特应性皮炎、Type2型慢阻肺、嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）、大疱性类疱疮、慢性诱导性荨麻疹、慢性鼻窦炎等等。
虽然不少临床可能会失败。2月18日，赛诺菲和再生元宣布IL-4R抗体度普利尤单抗治疗奥马珠单抗耐药后的慢性自发性荨麻疹的三期临床LIBERTY-CUPID（StudyB），中期分析主要终点没有达到显著性差异，该临床将终止。
不过，这并不会改变度普利尤单抗奔向百亿美元的轨迹。年2月份，赛诺菲在“CapitalMarketsDay”曾预计，该药的销售峰值将超过亿欧元。
显然，尽管TSLP、IL-13、IL-33不断取得临床突破，但IL-4R仍是Th2通路那颗耀眼的星。
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疗效之争
如果将IL-4R靶点竞争看成一场竞赛，那么年收入近60亿美元的度普利尤单抗早已成为领跑选手。
看似广阔的蓝海市场，实则更像是一场关于创新药企的生死竞速。那么，后来者们还有机会吗？
答案是肯定的，想要在这场竞赛中杀出重围，创新药企们只有一条路可以走——做出更具疗效的同类产品。
如果创新药企能够将同类型产品做到Mebetter，甚至Bestinclass，那么其就会依靠疗效方面的优势，成功抢占市场。
尤其是对于很多与度普利尤单抗相同靶位的产品，Mebatter更是他们走向成功的必备要素。
目前，在IL-4Rα单抗领域，我国的创新药企康乃德和康诺亚走在研发前沿，临床进度最快。其中，康乃德吃到了“meworse”的苦头。
在临床一期试验中，康乃德的CBP和康诺亚的CM的临床数据均明显好度普利尤单抗，因此市场也一度将期待值拉高。
但随着CBP临床二期数据的披露，康乃德股价一天之内暴跌61%，让其从此前的Mebetter预期降至Meworse。
康诺亚暂时来看安全。其CM的临床二期数据仍明显优于度普利尤单抗，几乎与度普利尤单抗+激素的效果相当。
但受限于EASI-90（湿疹面积及严重程度指数改善90%）数据的欠缺，这让市场对于CM依然抱有一定的谨慎态度。
也有投资者担心，在更加严苛的临床三期试验中，再次出现类似于康乃德的情况。
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临床能力也很重要
从创新药企新贵，到无人问津的冷门公司，康乃德仅用了一天时间。
无论是对于上市公司，还是资本市场的投资者，康乃德的案例都很有借鉴意义。它向市场揭示，临床数据不仅跟产品本身有关，或许还跟临床能力有关。
在最初发布临床二期数据时，康乃德披露的信息较少。根据后来公布的具体数据，CBP并没有完全失败，但康乃德给出的解释还是暴露了自身临床能力的问题。
1月5日，康乃德公布II期临床详细数据。可以看到，CBP-各治疗组的各项有效性终点都比不过度普利尤单抗。
康乃德给出的解释是，公司临床入组患者的特应性皮炎基线疾病严重程度，明显低于dupilumab的SOLO1、SOLO2临床试验。
这导致该IIb期试验在各个治疗组中观察到的EASI评分与基线的变化百分比，都较既往的IL-4Rα抗体3期特应性皮炎研究的结果更低。
简单来说，康乃德认为是临床设计而非抗体本身影响试验结果。
也可以理解，特异性皮炎此类疾病安慰剂效应较强，入组患者病情轻或许难以做出显著差异。
康乃德进一步表示，对于病情基线较高的患者，CBP-有望在未来的研究中展现出更好的疗效，并用中国亚组的分析结果论证这一说法。
根据临床数据，相对于整体研究人群，中国亚组人群的基线更高，该亚组的结果显示出CBP-有更大的治疗获益。
其中，mgQ4W（每四周给药一次）组展现出与度普利尤单抗相当甚至更好的疗效。
此前由于数据披露较少，市场一度怀疑mgQ4W组没做出显著差异。但在数据披露后，这一组别却成了康乃德反败为胜的关键。只能说，世界过于魔幻。
即便真如康乃德所愿，未来还有可能实现更理想的临床结果，但如今它已经难以再依靠只言片语打动资本市场了。
这也再次提醒我们，在创新药的生死竞速中，性能之争很重要，这与产品本身有关，但与临床能力也有较大联系。
要赢下这场竞赛，创新药企需要做得更多、更好。