概述
慢性鼻-鼻窦炎（chronicsinusitis，CRS）是指鼻-鼻窦黏膜的慢性炎症和受体参与的组织重构过程[1-2]导致相关状态持续12周以上的一组综合征[3]。目前研究认为，CRS患者总体属于内向、情绪不稳定及神经质的人格特点[4]，主要表现为临床症状和功能、记忆、感情方面的损害，与医学日趋重视心理健康的观点与趋势不谋而合[5]。CRS全球范围内发病率不等、发病年龄不定，中国人群总体患病率为8%，其中3-8岁儿童患病率最高[6]，可影响患儿生长发育。有研究者[7，8]报告指出，真菌性鼻-鼻窦炎（fungalrhinosinusitis，FRS）由于相对独立的病因机制及临床特征，复发性鼻-鼻窦炎和CRS急性发作由于临床特点不明，及难治性慢性鼻-鼻窦炎（RefractoryRhinosinusitis，RRS）由于药物和手术治疗效果不理想，均独立成章、不包含于我们通常所说的CRS。CRS诊断主要依据症状学结合体征改变，分型按照病理、病因、涉及窦腔可有多种，现阶段，临床要参考EPOS-[1]及CPOS-[9]：1.1诊断标准病程超过12周；主症为鼻塞或黏脓涕；次要症状为头面胀闷痛，嗅觉障碍。诊断以上述两种或以上症状为依据，主要症状中鼻塞、黏脓涕必具其一。除主观症状以外还应参考鼻内镜检查及影像学检查：鼻内镜检查可见来源于中鼻道、嗅裂的黏脓性分泌物，鼻黏膜充血、水肿或有息肉；鼻窦CT扫描可见窦口鼻道复合体及鼻腔黏膜炎症性改变，一般可见鼻腔或病变窦腔内软组织影或液平等；在儿童慢性鼻-鼻窦炎检查时要掌握CT扫描的指征。1.2分型分期：（1）临床分型：不伴息肉的慢性鼻-鼻窦炎(CRSsNP)；伴息肉的慢性鼻-鼻窦炎(CRSwNP)：病变位置主要有中鼻道来源息肉、钩突来源息肉、中鼻甲来源息肉、嗅裂来源息肉、筛窦来源息肉、上颌窦来源息肉、鼻中隔来源息肉，以及上诉多个部位来源广泛鼻息肉。（2）病理分型：中性粒细胞浸润为主；嗜酸性粒细胞(eosinophil,os)浸润为主；淋巴细胞/浆细胞浸润为主；混合型。（3）病情分型(以侧计,前后筛窦分开计)：I型：单纯型慢性鼻窦炎(保守治疗无效)1期：单发鼻窦炎；2期：多发鼻窦炎；3期：全组鼻窦炎。Ⅱ型：慢性鼻窦炎伴鼻息肉1期：单发鼻窦炎伴单发性鼻息肉；2期：多发鼻窦炎伴多发性鼻息肉；3期：全组鼻窦炎伴多发性鼻息肉。Ⅲ型：多发性鼻窦炎或全组鼻窦炎伴多发性、复发性鼻息肉和/或筛窦骨质增生。02致病因素的研究进展
CRS的病程时间长，病因机制复杂，影响因素广泛且临床上划分不一，现按常见的内、外因素统括分析，详述如下：2.1外源性因素：2.1.1病原微生物CRS是细菌、病*、真菌或其他过敏原等多因素对上呼吸道系统的复杂参与，微生物区起着致病作用[10]，而微生物精确作用力存在争议。2.1.1.1细菌及相关因素细菌感染：CRS的病因或诱因在多方面与急性鼻-鼻窦炎（allergysinusitis，ARS）相似，且后者本身就是本病的病因。鼻窦炎的形成及病理变化与致病菌的种类和*力密切相关，首推球菌属，其次为杆菌属，但混合性感染远远多于单一感染。学界已论证炎症与感染是CRS的驱动因素，但传统意义上的细菌感染在CRS中的作用正受到越来越多的质疑。细菌生物膜（bacterialbiofilm，BBF）：细菌感染通过其他途径激发鼻-鼻窦粘膜的炎症反应，BBF的形成与鼻-鼻窦粘膜纤毛损伤、乳铁蛋白表达抑制及Th1反应增强有关[11]，是细菌自身产生的多聚基质包裹着细菌的三维结构群体，其形成后会对抗生素产生抗药性，成为体内“细菌孵化所”而导致疾病复发，同时影响局部免疫应答，抑制先天性免疫和修饰获得性免疫，引起鼻窦黏膜Th17／Treg失衡为CRS重要发病因素[12]。对金黄色葡萄球菌超抗原的免疫反应：Bachert等[13]研究认为鼻息肉组织中金黄色葡萄球菌的定植及组织局部对金黄色葡萄球菌超抗原的免疫反应可能参与了鼻息肉的发病过程，而这种针对金黄色葡萄球菌超抗原的免疫反应在CRSsNP中却很少见，因而CRSwNP和CRSsNP在病因学上可能存在根本差异，得到国内外部分研究者的认同。骨炎：骨炎组织学上表现为局部骨质炎性细胞浸润、骨质纤维化、黏骨膜的厚、类骨线形成以及骨破坏和骨吸收，不少CRS患者CT上可见到明显的骨质增生，而这种改变通常被认为是CRS的过程中的一个重要表征，这些鼻窦骨质发生类似于慢性骨髓炎的病理改变[14]。目前未能从这些骨性结构中分离出细菌，学界归因于检测技术的局限。2.1.1.2真菌Ponikau发现CRS者外周血T细胞对真菌抗原有更强烈的Th1/Th2反应，机体对真菌的免疫是造成鼻窦粘膜大量嗜酸性粒细胞浸润的原因，这种改变与针对真菌的IgE介导的变态反应无关，但受到多方面的强烈质疑[15]。2.1.1.3病*病*在急性鼻窦炎中的作用机制较为确切，在CRS者中的分离率高于正常对照组较少见，学界一般认为病*作为CRS的间接致病因素。2.1.2环境因素环境因素包括正常的自然环境的不利影响与异常的环境污染的负面影响，由于大量粉尘和颗粒物被吸入鼻腔而沾附于纤毛，导致纤毛脱落，破坏鼻腔纤毛粘液清除系统，直接破坏鼻腔黏膜上皮，引起慢性鼻窦炎。2.1.3创伤源性因素创伤源性因素包括外伤和气压损伤，鼻窦外伤骨折或异物入窦和游泳跳水不当等导致的病菌感染，或飞行速降导致非阻塞性航空性鼻窦炎。2.1.4医源性因素过度使用局部血管收缩剂或鼻腔填塞物留置过久的刺激及妨碍引流通气，或者一些药物导致，如麻黄碱、羟甲唑啉等减充血剂长期使用，同样会破坏鼻腔内的纤毛，影响纤毛功能的正常功能。2.2内源性因素：2.2.1变态反应变应性鼻炎与鼻窦炎的合并几率为25%-70%，学界已有过敏性鼻-鼻窦炎的称谓[3]，鼻黏膜变应性炎症对鼻窦炎的影响主要表现在3个方面：①变应性水肿累积窦口粘膜，造成窦口的狭窄或阻塞；②变应性水肿累及鼻窦粘膜，同时鼻腔充血堵塞，迫使患者张口呼吸，引起窦内氧张力下降；③变应性炎症反复发作可提高呼吸道粘膜对变应性和非变应性刺激的反应性。然而也有研究者认为花粉症患者罹患感染性鼻-鼻窦炎的几率在花分期并没有明显增加，故变态反应和CRS的因果关系尚不能确定，尤其是在CRSwNP中的作用机制不明[16]。韩德民教授[7]指出变应因素的存在使窦口鼻道复合体等部位和鼻窦粘膜处于高反应状态，粘膜持续肿胀，渗出物增多，窦口窄缩、堵塞，造成窦腔内缺氧环境，pH降低，有利于病*感染和细菌增殖，使疾病迁延不愈。2.2.2基因基因和环境的相互作用被认为在诸多复杂性疾病的发病中起重要作用，可以解释某些特定的个体才会发病的原因。多个细胞因子及其信号传导相关基因的单核苷酸多态性(SNP)被提示可能和CRS的发病有关。环境因素可以通过表观遗传学机制，如DNA甲基化和组蛋白乙酰化来影响基因的表达，具体关系尚不清楚。2.2.3免疫缺陷体液免疫缺陷被认为是CRS的易感因素之一，据报道50%CRS患者有T细胞功能缺陷，34%HIV阳性患者有CRS[17]，亦有国内研究者认为国人中体液免疫并不常见，与正常人群相比，其发生率也没有显著增加。2.2.4超抗原反应超抗原反应包括先天性粘膜纤毛功能障碍和囊性纤维化。原发性不动纤毛综合征主要影响纤毛的结构和（或）功能，也可影响纤毛的摆动方向，粘液纤毛运输是慢性鼻窦炎与微量元素失衡之间的联系，微量元素的作用机制尚不清楚[18]。囊性纤维化又称黏液物质阻塞症，跨膜传导调节因子基因突变，导致黏液弹性改变，使得黏膜组织厚韧或全身黏液腺分泌异常稠厚的分泌物，堵塞窦口，表现为鼻腔及鼻窦内形成脓浊的粘液，几乎所有的患者都有慢性鼻窦炎及鼻息肉。2.2.5哮喘及阿司匹林不耐受性哮喘（Widal综合征）患者下气道中的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等周围素水平和炎症细胞增加，上气道和下气道之间存在相互作用，嗅觉障碍和嗜酸性鼻息肉可能是Th2驱动下气道炎症的潜在指标[19]。DanielP.研究认为哮喘作为气管慢性炎症的角色影响CRS[20]，且有效治疗鼻息肉可以缓解哮喘的症状。Asawari认为内皮细胞MIR-1在过敏性气道炎症中调节嗜酸性粒细胞的转运，在哮喘患者和CRS患者中具有一定的治疗潜力[21]。Widal患者同时合并鼻窦炎、鼻息肉和哮喘称为阿司匹林不耐受性哮喘，发病机制与白三烯相关，但确切机制尚不完全明确[3]。Widal患者的鼻息肉累及鼻窦范围广泛而易复发，研究表明[22]与花生四烯酸代谢有关的酶和代谢产物在Widal患者的鼻息肉组织中表达异常，与其他鼻息肉患者相比，COX-2mRNA的表达以及具有抗炎作用的PGE2和脂氧素A4的含量在Widal患者中显著下降，而5-LOX、LTC4D4/E4和LT受体的水平显著提高。李伟利采用ELISA法检测鼻窦分泌物中炎性指标，认为阿司匹林诱导CRS产生哮喘症状比传统哮喘症状严重，但诱导产生的局部炎症反应相对更弱，可能与炎性因子水平密切相关[23]。2.2.6解剖畸形与局部病变2.2.6.1解剖畸形解剖畸形主要包括鼻中隔偏曲、鼻丘过度气化、反常曲线中鼻甲、钩状突变异（如向内侧弯曲、骨质增生）、中鼻甲气化、筛泡变异（过度气化或病变）、Haller气房（眶下气房）、腭裂（主要见于儿童患者）、后鼻孔狭窄或闭锁。随着年龄的增长，各鼻窦及相关结构才不断的发育、改变，在此过程中鼻腔、鼻窦变异的机会将越来越多，相应的不良影响得以表现，导致成人与儿童CRS的症状轻重、病因机制、治法选药、术式选择等有着明显的区别[24]。窦口鼻道复合体（OMC）是指以筛漏斗为中心的解剖结构，包括中鼻甲、钩突、半月裂孔、前组筛房、额隐窝、上颌窦自然开口和鼻囟区。解剖结构异常导致的OMC堵塞曾被认为是CRS发病的关键，这也是Messerklinger和Stammberger功能性鼻内镜鼻窦手术治疗CRS的理论基础，针对OMC的手术对CRS患者症状的缓解确实有效。OMC的解剖结构较为复杂，生理性孔道、裂隙较多，不利于气体引流，当并发先天性发育不良、解剖变异或有其他诱因时，将直接影响中鼻道及鼻窦开口的通畅性，加重堵塞而反复继发感染导致CRS。2.2.6.2局部病变①窦源性感染：归因于鼻窦解剖学上的特殊性，包括鼻窦粘膜与鼻腔粘膜相连续、鼻窦窦口均细小、与窦壁相隔甚近、不同窦腔的大小、位置及窦口高低等四个方面，临床上各窦感染机会由低到高分别是上颌窦、筛窦、额窦，单独蝶窦炎最少；②鼻腔源性感染：主要原因为鼻腔的急性炎症性疾病牵连受累，如急性鼻炎、鼻中隔偏曲、鼻腔肿瘤和异物、变应性鼻炎、内外源性污染物或填塞物；③邻近组织源性感染：扁桃体炎、腺样体炎、牙源性感染等同时伴发或导致鼻咽和鼻腔炎症；④血源性感染：主要为急性传染病；⑤神经源性炎症反应：鼻腔内神经非常丰富，受到外来刺激后释放神经肽与相关受体结合，从而导致鼻腔黏膜神经源性炎症反应，出现鼻黏膜水肿，分泌物增多等症状[25]；⑥创伤源性和医源性感染。2.2.7鼻粘液纤毛传输系统鼻粘液纤毛系统与输送分泌和异物有关。鼻腔鼻窦黏膜上皮表面附有纤毛，在纤毛的表面覆盖着一层由杯状细胞和其它分泌型细胞分泌的粘液，称为粘液毯，这层粘液可粘住细菌或者颗粒灰尘，通过纤毛运动，送至后鼻孔将其排除。粘液毯对纤毛和黏膜上皮具有保护作用，因此称之为粘液纤毛传输系统。上皮细胞受细菌感染或病*感染后，产生一系列细胞因子（IL-8、IL-6、MCP-1、GM-CSF），其产物可促使嗜酸粒细胞增多而在上皮细胞堆积，并释放细胞*素因子（嗜酸阳离子蛋白ECP、碱性蛋白BMP,白三烯C4）损伤上皮细胞，破坏粘液毯，纤毛功能也随之出现紊乱。2.2.8其他因素2.2.8.1年龄：年龄作为疾病发生发展的基本因素，对CRS的影响主要体现在不同年龄阶段的发病、转归与复发，鼻窦及相关结构的发育及鼻腔、鼻窦变异的可能性随时间而改变，相应的不良影响得以表现，导致成人与儿童CRS的症状轻重、病因机制有着明显的区别[24]。有研究发现与年龄相关的CRSwNP和哮喘的不同模式并证明了它们在一般人群中的显着相关性[26]。2.2.8.2其他疾病影响CRS作为局部疾病受全身因素及全身其他疾病的影响包括前文叙述的哮喘、变态反应及支气管扩张、反流性食管炎、焦虑症和抑郁症、心肌梗死和中风等[27-28]，具体机制有待进一步探讨。03病理学及免疫学的的研究进展
3.1病理类型：CRS病理类型的划分难以统一，张庆松[29]认为从治疗观点出发，可将慢性上颌窦炎分为感染性、变应性和混合性3类，现临床多将CRS分为分卡他性和化脓性，且以化脓性多见，分述如下。3.1.1慢性卡他性鼻-鼻窦炎鼻黏膜上皮正常或增厚，大量杯状细胞增生。固有层水肿变厚，血管周围浸润，管壁增厚或官腔阻塞。大量浆细胞和肥大肥大细胞浸润，黏膜水肿剧烈者可形成局限性隆起或息肉。鼻窦的骨质不受炎症侵犯。分泌物多成黏液性或黏脓性，少数呈浆液性；病程久者在分泌物中可出现大量胆固醇结晶。3.1.2慢性化脓性鼻窦炎鼻粘膜上皮层可能出现区域性缺损及肉芽形成，固有层中有许多浆细胞和肥大细胞浸润。血管变化及血管周围浸润较卡他性者病变明显，分泌物呈脓性，甚则有肉芽肿形成。鼻窦的骨质可能受到侵蚀，发生成骨及破骨变化；增生性病变和萎缩性病变有时可并存。按其上皮层和固有层的变化特点，又可分为五型：①乳头状增生型；②水肿型；③纤维型；④腺体型；⑤滤泡型。3.2免疫学特征：西医对CRS的免疫学特征的认识主要分为4个类型，分述如下：3.2.1T细胞反应在CRS病变黏膜中存在大量CD4+和CD6+的T细胞和一定数量的树突状细胞，CD8+细胞在数量上多于CD4+细胞，表明T细胞介导的获得性免疫在CRS中有重要作用。3.2.2先天性免疫和上皮细胞鼻-鼻窦黏膜中，黏液纤毛系统、上皮细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等组成对外界刺激的第一道防线--先天性免疫。其中上皮细胞具有机械屏障作用、免疫屏障作用、分泌抗微生物肽和蛋白作用及表达进化保守性模式识别受体作用。但在CRSsNP中，上皮细胞存在多种功能障碍：①难愈纤毛传输功能受阻；②机械屏障受累，与其防御与修复有关的S基因明显减少；③模式识别受体功能异常。3.2.3免疫抑制机制障碍T细胞调节功能可能在CRSwNP中存在缺陷，而在CRSsNP是否存在缺陷尚有争议。3.2.4其他免疫细胞和介质肥大细胞、B细胞及IL-1、TNFα等均可能参与了CRS的病理过程，而转化生长因子β1和细胞外基质降解酶抑制剂等的高表达可能与CRSsNP组织结构重塑有关，而细胞外降解酶7和9的高表达可能与CRSwNP息肉组织水肿有关。参考文献：
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