感谢作者授权发布
原创作者：苌江
医院耳鼻咽喉科
近年来随着对喉咽疾病研究的深入，发现许多疾病都与胃内容物返流至咽喉部有密切关系，年喉咽返流疾病这个名词正式被美国耳鼻咽喉头颈外科学会采用,本文就此病的发展历史、发病机制及病理生理、临床表现、检查、诊断、与胃食管反流疾病的区别、相关疾病及治疗作一简要综述。
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背景
胃食管反流疾病（gastroesophagealrefluxdisease,GERD）早已被人熟知，年Winkelstein首先描述了成人的反流性食管炎，年报道了儿童胃食管反流性疾病。年Delahunty等报道喉咽反流疾病（Laryngopharyngealrefluxdiseases,LPRD）,即发现胃食管反流可影响喉、咽部，与喉部的接触性溃疡和肉芽肿有关，但20世纪70年代至80年代初，很少有耳鼻喉科文献报道GERD与LPRD之间的联系。GERD患者如无明显烧心症状，被认为是不典型的类型，普遍认识咽喉部症状不是因为胃内容物反流至喉部引起的，而是迷走神经反射的结果。
年Wiener等使用两个pH监测仪将探针分别放置于食管及食管上括约肌上方行24小时pH监测，发现LPRD患者存在喉咽部的胃酸反流。年他又用双探针pH监测仪对32名有LPRD症状的患者行24小时pH监测，发现此类患者明显不同于胃食管反流性疾病，症状表现、胃酸反流时间等均不同，往往无食管炎，但原因不明，此后对于LPRD的研究广泛开展起来。
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发病机制及病理生理
本病的病因是胃内容通过食道上扩约肌进入喉咽部，由于局部组织缺乏足够的细胞保护机制，造成蛋白质破坏，导致组织损伤，炎症反应及局部赘生物形成。据研究，正常人每天可发生数十次食管反流而不出现食管症状，但如果每周存在3次喉咽部的反流就可能造成喉粘膜的严重损害，出现喉咽部症状。
目前认为食管对胃内容物有较强的防御机制，其中局部重碳酸盐的产生发挥了主要作用，它可以中和胃酸，明显减轻胃内容物对食管的损害。而重碳酸盐的产生过程中碳酸酐酶(Carbonicanhydrase，CA)起到重要作用，目前此酶共发现11种同工酶，其中CAⅢ最为重要，年Axford等从该疾病患者的声带及杓间区分别取粘膜组织行免疫组化检测，发现声带区粘膜缺少CAⅢ，而杓间区粘膜中CAI及CAII含量较少，提示喉部粘膜较食管粘膜抗酸能力差，易受到胃内容物的损伤。而杓间区又较声带区域粘膜抗酸性能强，这也在一定程度上解释了喉癌患者肿瘤多位于声门区，却极少出现于杓间区的现象。故临床上LPRD患者往往有咽喉部症状而无食管炎。Gill等对18例LPRD患者与正常人喉粘膜标本进行了免疫组化和Western蛋白印迹研究，发现LPRD患者喉粘膜细胞间存在胃蛋白酶，而正常人不存在；LPRD患者喉粘膜中E－钙粘蛋白表达降低，声带粘膜上皮和多数喉室粘膜标本不表达CAⅢ。因此，认为CAⅢ和E－钙粘蛋白在喉粘膜细胞间屏障的损伤过程中起重要作用，其表达降低导致喉粘膜防御功能降低。Johnston等进一步发现正常人喉、食管粘膜上皮中应激蛋白（鳞状上皮蛋白：Sep70,Sep53,和热休克蛋白：Hsp70）有高表达，而胃蛋白酶缺失；LPRD患者喉粘膜中Sep70,Sep53表达明显降低，Hsp70表达较高；LPRD患者喉粘膜中的胃蛋白酶存在量和Sep70,Sep53表达呈负相关；猪喉粘膜组织培养研究发现，喉粘膜细胞通过受体介导的细胞内吞噬作用摄取胃蛋白酶而引起应激反应。应激蛋白的变化可引起细胞损伤，在LPRD的发生发展中起着重要作用。
03
定义及临床表现
（一）定义
喉咽反流疾病(LPRD)是指患者临床表现为声嘶（或发音障碍）、咽喉部异物感、咳嗽、呼吸困难等症状，检查发现声带后联合区域水肿、红斑，声带弥漫性水肿，严重时出现肉芽肿、喉室消失、声门下狭窄等，行双探针24小时pH监测，喉咽部反流事件pH4超过3次。
（二）临床表现
咽喉反流疾病症状多样，其中声嘶是最常见的症状，出现率达到92%至%，患者表现为间断性声嘶，每年发作数次，持续数天至数周，另外慢性咳嗽、喉异物感也比较常见，半数以上患者否认烧心症状，只有少量患者有频繁的烧心症状。据Koufman统计，LPRD患者临床表现中声嘶占71%、咳嗽51%、异物感47%、烧心43%、不自觉的清嗓42%、吞咽困难占35%。局部检查最常见为披裂、后联合区域红斑、水肿、增生，也可表现为声带及气管内粘膜广泛水肿。
虽然多数LPRD患者原发症状表现为轻、中度发音障碍，但有些患者症状严重，少数患者还可出现喉痉挛、喉狭窄、任克间隙水肿、喉接触性肉芽肿、喉癌等严重情况。
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辅助检查
双探针24小时pH监测被应用于本病的检查，研究发现，正常人存在一定的食管反流现象，一般认为每天反流少于50次为正常范围，但不一定反流到咽喉部，故放置咽部探针是必要的，一般认为每天喉咽部反流事件大于3次为异常。
食管及咽部探针的放置有特定位置，因为机体为防止胃内容物反流，食管内存在两处主要防御机制，即食管下括约肌和食管上括约肌。目前建议先用食管压力计测压定位两处括约肌的位置后，将食管探针放在食管下括约肌上方5厘米处，将下咽部探针放在食管上括约肌上方2厘米处。如下咽部探针位置过高易造成探针与粘膜失去接触，探针干燥，导致监测失败。
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诊断
1.病史和检查
与其他疾病一样，详细的病史和喉镜（电视喉镜、电子喉镜或频闪喉镜等）检查对该类疾病的诊断非常重要。为了全面掌握患者的所有情况和便于诊断，WakeForest医学院嗓音疾患诊疗中心根据多年的临床研究和患者常见症状、喉镜检查发现病变的严重程度，设计了反流症状指数量表（therefluxsymptomindex,RSI）和反流检查计分量表(therefluxfindingscore,RFS)，(见表1、表2)，如RSI大于13分，RFS大于7分，可认为异常，加上24小时双探针pH监测发现喉咽部反流事件pH4超过3次即可诊断本病。
为明确RSI和RFS的可靠性及临床应用价值，Belafsky等对25例经24小时pH监测确诊的LPRD患者治疗前和治疗后6个月进行了调查，另选25名年龄、性别等相当的正常人为对照。发现治疗前25例患者两次不同时间调查RSI的平均值分别为19.9和21.2，有高度相关性，说明RSI可靠性高；患者组RSI治疗后从治疗前的平均21.2降为12.8；正常对照组与患者组治疗前的平均RSI分别为21.2和11.6，差异显著，与治疗后的比较无差异。正常对照组的RSI95％的可信限上界为13.6，因此，RSI大于13就可认为不正常。进一步对RFS进行研究，选连续40例经24小时pH监测确诊的LPRD患者，治疗前和治疗后2、4、6个月进行进行喉镜检查，并由两个喉科医生采用双盲法进行RFS计分，治疗前和治疗后2、4、6个月的RFS平均值分别为11.5、9.3、7.3、6.1。第1个喉科医生两次的RFS计分平均值分别为10.8和10.8，另一个医生的分别为11.1和10.9，分析发现两个医生的计分值和每个医生两次的计分值无差异。另外40名年龄、性别等相当的正常人的平均RFS分值为5.2，95％的可信限范围为3.6-6.8，因此，RFS分值大于7认为不正常。Park等对57例咽异感症的患者按24小时pH监测结果分为阳性组和阴性组，对这些患者进行了RSI和RFS评分，发现RSI的敏感性和特异性分别为87.8%和37.5%,RFS的敏感性和特异性分别为75.6%和18.8%，两组间RSI和RFS平均分值差异无统计学意义，因此，认为单纯RSI或RFS单独应用价值不大，诊断LPRD时应结合其他检查。
2.24小时双探针pH监测
24小时双探针pH监测，是诊断LPRD的金标准，即将两个探针分别放置于食管下括约肌上5cm和食管上括约肌上喉入口后面进行24小时监测，一般认为24小时反流事件大于3次为异常。判定一次喉咽反流事件必须符合以下4点：①喉咽pH小于4；②食管pH降低随后发生的喉咽pH降低；③排除进食或吞咽时的pH降低；④快速的pH下降，而不是缓慢的降低。正常人24小时双探针pH监测的结果变异较大，从完全无喉咽反流事件，到20％的正常人存在喉咽反流事件，而且喉及咽部对胃酸和胃蛋白酶无抵抗能力，胃酸和胃蛋白酶极易引起损伤，因此，分析喉咽反流事件是否有意义时，还应根据具体患者情况具体分析，如声门下狭窄、喉水肿、声带白斑或喉接触性肉芽肿的患者，单次喉咽反流事件就有重要的临床意义。
3．痰胃蛋白酶检测
最近，Knight等对有喉咽反流临床症状的23例患者进行24小时双探针pH监测，同时取63份喉部痰液进行免疫分析方法检测胃蛋白酶的含量，发现与喉咽反流有关的14份痰液中含有胃蛋白酶，平均为0.18mg/L，与喉咽反流无关的49份痰液中不含胃蛋白酶。与喉咽反流事件对比，发现痰液胃蛋白酶阳性诊断喉咽反流的敏感性和特异性分别为％和89％，因此认为检测痰液中的胃蛋白酶是检测喉咽反流的一种敏感、无创的方法。
4．其他检查
食管镜检查、钡餐食管造影、Bernstein酸灌注试验等方法主要用于胃食管反流的检查，在喉咽反流疾病中的阳性率很低，很少将之列为常规检查。
5．质子泵抑制剂试验性治疗
质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors,PPI）作为抑制胃酸分泌的抑制药物已被用于LPRD的治疗，并取得了较好的效果。目前有学者将PPI试验性治疗列为LPRD最有价值的诊断，由于其简单可行，敏感性和特异性好，加上24小时双探针pH监测的普及程度有限和复杂繁琐，目前应用较多，特别是症状较为严重、无法耐受24小时pH监测的患者。
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胃食管反流性疾病与喉咽反流疾病的区别
长期以来是否存在喉咽反流疾病，或仅仅是胃食管反流疾病的一部分，一直存在争议，毕竟胃内容物必须经过食管才能到达咽喉部。但经过多年的研究，普遍认为LPRD明显不同于GERD：
症状：GERD主要表现为烧心、反胃、咽下疼痛、胸痛，而LPRD表现为声嘶、慢性咳嗽、吞咽痛、咽异物感，很少有烧心、反胃症状。
临床检查：GERD主要为食管炎表现，如食管弥漫或区域性充血、水肿、溃疡等，而咽喉部无明显阳性发现。LPRD多为喉炎表现，较特征的是后联合区水肿、充血，或声带、气道内广泛水肿，有时可出现肉芽肿、声门下狭窄等。
辅助检查：24小时pH监测发现GERD主要为夜间反流，反流次数大于50次，少有咽喉部反流。而LPRD主要为白天反流。
治疗：GERD的治疗可采用改变生活方式的方法，如夜间睡觉时抬高头部，每天少食多餐，少进高脂食物等以减少反流。严重时加用抗酸剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂（PPI）治疗。LPRD因多在白天反流，故仅改变生活方式往往无效，治疗需应用质子泵抑制剂,常用药为洛塞克20mg。如按传统的GERD治疗方法每日一次给药，小剂量、短期用药往往造成治疗失败。据研究，PPI早晨用药只能持续13.8小时，晚上用药只能持续7.5小时，故LPRD治疗往往需每日用药两次，持续用药6个月以上才能达到疗效，严重者甚至需行内镜下胃底折叠术（endoscopicfundolication）才能达到疗效。
07
常见的喉咽反流性疾病
喉咽反流性疾病是临床上的常见疾病，以往对其认识不够，造成多数患者不必要的手术或不当治疗，研究发现50％以上的嗓音疾患与喉咽反流有关。在临床上喉咽反流可引起后部喉炎、阵发性喉痉挛、任克间隙水肿、喉狭窄、喉接触性肉芽肿、喉癌、咽异感症、儿童分泌性中耳炎、哮喘等等。
1.后部喉炎（Posteriorlaryngitis）
此病是最常见的喉咽反流疾病,主要原因是胃液反流至咽喉部首先刺激披裂及后联合。临床主要表现为声嘶、不自觉的清嗓、咽痛等症状，典型表现可见披裂红肿、后联合区域粘膜增生，此外还可伴有声带水肿，声带粘膜粗糙、增厚等。Shaker发现对有喉部症状和检查发现有后部喉炎体征的一组患者行24小时pH监测，86％的患者存在喉咽反流。
研究表明人类呼吸系统粘膜主要是纤毛上皮，气管、支气管分泌物通过纤毛摆动排到下咽部后咽下。因声带表面粘膜为与发音时的机械运动相适应，多为多层鳞状上皮，但这也防碍了分泌物排出，故正常分泌物排泄主要是通过后联合区域。当此区域粘膜受胃内容物的化学侵蚀后，局部纤毛上皮受损，影响分泌物排出，分泌物在局部堆积，为排出分泌物，患者总是不自觉的清嗓，而不断的清嗓对声带及其后联合区域造成机械损伤，加重纤毛的损伤，局部粘膜出现水肿、红斑、粘膜粗糙、增厚等现象。
2.阵发性喉痉挛（Paroxysmallaryngospasm）
喉痉挛并不常见，表现为突然发生的吸气性呼吸困难伴喉鸣，白天、夜间均可发生，常无发作前征兆，个别发生于运动后。每次持续30秒至5分钟，严重时可出现晕倒、意识丧失等症状。
本病机理是喉括约肌在有害刺激的作用下发生快速而剧烈的收缩，本病部分病因与喉咽反流有关。Loughlin等动物实验发现，当pH为2.5或更低时，可刺激喉粘膜的化学感受器引发喉痉挛，其传入神经是喉上神经，传出神经是喉返神经。他于-年对12名无吸烟史的喉痉挛患者进行研究，发现患者普遍存在声嘶、干咳、喉异物感等症状，而只有33%的患者有烧心或反胃情况，局部检查有11名患者存在喉水肿、任克间隙水肿、后部喉炎、声带粘膜增厚等情况，行双探针pH监测10例（83%）患者异常。有人将12名患者用奥美拉唑等药物行抑酸治疗后10人有效，2名无效者行了胃折叠术，经治疗12名患者症状全部消失，未复发。
3.任克间隙水肿（Reinkesedema）
此病是长期喉部刺激的结果，多见于老年吸烟女性，也见于非吸烟的喉咽反流患者，患者主要表现为声音嘶哑，音调低沉，音色暗闷等，检查可见声带明显水肿，多呈鱼腹状隆起，表面粘膜多光滑，少数可出现粘膜增厚、表面粗糙,通常需喉显微微创手术治疗。24小时pH监测示多数患者存在喉咽部反流，同时此类患者声门下压力明显大于正常人，病因可能是喉咽反流、吸烟等因素导致粘膜功能紊乱，发音时需用更大压力才能使声带粘膜振动，由于任克间隙受声韧带的限制，上皮层内的局部小动脉、淋巴组织液易渗出，在任克间隙出现浆液性炎症，发生临床症状。手术前后行抗酸治疗和停止吸烟可提高手术疗效，减少复发。
4.喉狭窄（Laryngealstenosis）
喉狭窄分先天性和后天性，咽喉反流是造成后天性声门下狭窄和声带后联合狭窄的原因之一，动物实验发现用胃酸和胃蛋白酶间断刺激（每周仅3次）声门下区域，可造成粘膜和/或粘膜下组织溶解坏死、发生炎症及感染、肉芽组织生成，胶原沉着，数周后开始即有疤痕收缩，此类患者行pH监测发现喉咽反流呈间断性，阳性率70-90%，手术解除狭窄后，需用PPI药物治疗，可防止复发。
5.喉接触性肉芽肿
声带突区域粘膜受损伤后声带粘膜发生溃疡、组织增生堆积形成接触性肉芽肿。用声过度、过分清理咽喉或咳嗽，使得双侧声带突有力的撞击在一起，两侧的声带突相互撞击类似锤子敲打砧子的作用，导致声带粘膜表浅溃疡（接触性溃疡），局部肉芽组织增生。胃食管反流可促进声带突区溃疡和肉芽组织的形成。用声过度者、胃食管反流、、吸烟等是常见的发病原因。多数学者认为胃食管反流是喉接触性肉芽肿的一个重要发病因素，Ylitalo等对26例声带接触性肉芽肿患者进行食管24小时pH监测，发现17例有胃食管反流，而对照组19例仅5例有胃食管反流，认为胃食管反流是声带接触性肉芽肿的一个重要发病因素。患者可表现为不同程度的声音嘶哑，声音低沉，咳嗽，不自主清理咽喉动作，咽喉异物感，咽喉部疼痛，尤其在发音、咳嗽或清理咽喉时明显，可向耳部放射。喉镜检查可发现杓状软骨声带突内侧或上方边缘苍白色或淡黄色、带蒂的肿块，有时为分叶甚至多分叶状。也可呈深红色、分叶状、基底广的肿块。除改善生活方式、矫正不良生活习惯外，抗喉咽反流治疗非常重要：口服奥美拉唑（洛赛克），20-40mg，1-2次/日，治疗期间每月检查一次，一般3个月时病变基本消失。患者无胃食管反流症状也应首先应用抗胃食管反流治疗。70-80%的患者抗胃食管反流治疗有效。手术后极易复发，多不主张手术治疗。
6.喉癌
吸烟和酗酒是喉癌最主要的危险因素，咽喉反流也是病因之一。年Adams等行动物实验，将只荷兰鼠分为5组，分别用苯并蒽、盐酸、胃蛋白酶等相互组合后应用于各组，数周后杀死荷兰鼠解剖，发现盐酸及胃蛋白酶混合组，可明显增加喉癌、食管癌等癌症的发病率。
对志愿者的研究发现饮酒后3小时胃食管反流次数明显增加，同时有人调查反流者有92%有吸烟史,目前发现烟、酒可影响机体的抗酸机制，延迟胃排空、减弱上下食管括约肌的压力减低食管的蠕动性、减低粘膜的抵抗力、增加胃酸分泌，故吸烟者和酗酒者经常出现反流症状。Koufman等报告了31例连续就诊的喉癌患者中84％的患有喉咽反流，此外，声带白斑等癌前病变经抗喉咽反流治疗后完全或部分消退。近年来，普遍认为喉咽反流在喉癌的发生发展过程中起一定作用，因此国外学者建议喉肿瘤患者应行抗酸治疗。Qadeer等对部分喉恶性肿瘤术后患者行抗酸治疗，发现可明显减少喉肿瘤的复发，复发危险率(hazardrate)由0.31降至0.22。
08
喉咽反流疾病的治疗
对喉咽反流疾病发病机制认识的进一步深入，使治疗有了很大突破。早期的单纯抗酸治疗、饮食治疗和改变生活方式对喉咽反流疾病的治疗效果不佳，H2受体阻断剂的效果也仅有50％，20世纪80年代初，PPI的问世，使广大LPRD患者受益。PPI直接作用于胃壁细胞上的H＋－K＋ATP酶，明显抑制胃酸分泌。目抑制胃酸分泌抗反流治疗有两个重要目的：①抑制胃酸分泌，降低了胃蛋白酶活性（胃蛋白酶在pH小于4.5时有活性），减少胃酸和胃蛋白酶对咽喉的直接损伤，阻滞炎症反应过程；②恢复机体的抗反流防御机制。为了便于治疗此类疾病，根据症状、体征及对生活的影响程度可将LPRD分为轻度、重度和致命性三类。
1.轻度喉咽反流（minorlaryngopharyngealreflux）
患者表现为间断声嘶、经常清嗓动作、咽异物感、自觉吞咽困难（如水、药片等），但不影响工作和社会生活，检查多为后部喉炎及喉粘膜轻度水肿。
治疗推荐规律饮食，戒除不良习惯（如戒烟、戒酒），同时用H2受体抑制剂（通常是雷尼替丁）或抗酸治疗，不推荐夜间睡觉时抬高头部，除非pH监测发现存在夜间酸反流。如果治疗失败，改用每日2次质子泵抑制剂（PPI）治疗，充分治疗（最少6个月）后，如症状消失，可逐渐减量，如仍治疗失败，可行pH监测评估抑酸治疗效果，改变给药方法及增加剂量，必要时可行胃底折叠术。
2.重度喉咽反流（majorlaryngopharyngealreflux）
患者症状加重，影响工作及社会生活，检查喉部广泛水肿、局部溃疡、肉芽肿等。
治疗包括规律饮食，戒除不良习惯和每日2次PPI治疗。推荐给药时间为早饭前和晚饭前，这样有利于药物吸收。每2个月后用RSI和RFS进行评估。如症状改善不明显，可加倍给药，同时行pH监测改变给药时间，如存在夜间反流，可在睡觉前加用雷尼替丁。如治疗4个月仍无效，可换用不同品牌的PPI药物，一些患者可行内镜下胃折叠术。经治疗后连续2次检查患者症状消失、喉部检查正常（RFS≤5、患者症状消失RSI≤10），药物可逐渐减量，先停用晚间的PPI和雷尼替丁，2周后白天PPI换成雷尼替丁，如4个月后患者仍无临床症状，可逐渐停用雷尼替丁。如患者症状复发，需再次加用PPI，直至恢复最初治疗剂量。
3.致命性喉咽反流（lifethreateninglaryngopharyngealreflux）
患者临床症状严重影响工作、生活，出现气道阻塞（声门或声门下狭窄）、喉痉挛、哮喘、喉粘膜增生性病变、喉癌等情况。
治疗除规律饮食，戒除不良习惯外，要求开始每日2次PPI，不断行pH监测制定给药时间及评估疗效，通常需加大剂量治疗，并加用H2受体阻断剂和抗酸治疗。有喉癌、喉狭窄、喉痉挛的患者治疗相关疾病前应行pH监测，因为①有利于确诊喉咽反流；②评估喉咽反流的严重程度；③给患者制定个体化治疗方案；④决定是否行胃底折叠术。
目前认为对于年龄小于40岁的患者，胃底折叠术是较理想的治疗方法；40至60岁的患者行综合治疗或根据情况制定个体化治疗方案；大于60岁的患者应长期服用PPI，每日2次。
总结LPRD的治疗，Koufman将其分为三级，如下：
一级治疗：抗反流治疗（antirefluxtherapy，ART）
A.改善饮食习惯
1.入睡前3小时禁食水；
2.进食不要过饱，饭后不要立即躺下；
3.低脂饮食，避免油炸食品；
4.不要饮用咖啡、茶和苏打饮料，免食巧克力、薄荷；
5.避免进食含咖啡因的食物和饮料；
6.戒酒；
B.改善生活方式
1.睡眠时抬高头位4-6英寸（有夜间反流时）；
2.避免穿紧身服；
3.戒烟；
C.抗酸制剂，每日4次（三餐后小时和睡眠前）
二级治疗：药物治疗加抗反流治疗（medicationplusART）
A.一级治疗；
B.初始治疗
1.雷尼替丁（Ranitidine）,mg,日2次；
2.或相当剂量的其它H2受体阻断剂；
3.加用胃肠动力药物（如西沙比利）作为辅助治疗；
C.如治疗失败加大剂量
1.雷尼替丁（Ranitidine），mg，日4次直至mg，日4次；
2.或相当剂量的其它H2受体阻断剂；
三级治疗：质子泵抑制剂或抗反流手术（PPIorantirefluxsurgery）
A.一级治疗，加下面的B或C；
B.奥美拉唑，20mg，日2次（早晨起床后和下午5点服用）
1.初始治疗需6个月；
2.大量患者需大剂量治疗；
C.胃底折叠术；
朱珠等对PPI的安全性和合理应用进行了综述，恶心、呕吐，腹泻、便秘、腹痛等胃肠道反应是PPI的最常见不良反应，临床上报道的其它不良反应有头痛、头晕、乏力、耳鸣、嗜睡、失眠等神经系统症状；皮肤及过敏反应；性功能障碍；男性乳房女性化、月经失调等内分泌系统症状；血肌酐升高、血尿、蛋白尿等泌尿系统症状；全血减少、粒细胞减少、贫血等血液系统损害；心绞痛、心悸、心律失常、高血压等循环系统症状；有引起视觉障碍、口腔溃疡、脱发、横纹肌溶解、亚急性肌炎等个别报告。这些不良反应的发生率较低，停药后可消失，应用PPI的耐受性较好，因此，认为PPI是疗效肯定且安全性高的治疗胃酸相关性疾病的药物。鉴于长期应用PPI有可能发生不良反应，对需要长期PPI治疗的患者建议“间断治疗”（pulsedtherapy）,就是每6个月交替应用PPI和H2受体阻断剂。间断治疗的优点是可允许胃壁细胞在应用H2受体阻断剂期间恢复功能，事实上，临床上未见诱发癌变的报告。
尽管，PPI在治疗LPRD方面取得了良好效果，但仍有学者对其治疗作用持怀疑态度，Karkos等对应用PPI治疗LPRD的文献进行了系统分析，年至年共有14篇无对照组研究，1篇有正常志愿者对照的非双盲、非随机的研究，6篇双盲、随机的、安慰剂对照的研究，虽然无对照组的研究显示PPI治疗LPRD有效，但双盲、随机对照研究发现PPI与安慰剂治疗LPRD的效果差异无统计学意义。
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