中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：邹多武
作者单位：上海交医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第2期专题笔谈栏目DOI：10./j.nk020101引用本文：邹多武.难治性胃食管反流病的诊疗策略[J].中国实用内科杂志,,40(2):89-91.
邹多武，教授、博士生导师，医院消化内科及内镜中心主任。专业特长：胃肠动力障碍性疾病的诊治。曾获国家及省部级奖项多项，在多个学组任职。以第一申请人承担各类科研基金课题6项，发表SCI数十篇。
正文如下
胃食管反流病（GERD）在临床上十分常见，是一种既简单又复杂的疾病。说其简单，其临床典型症状为反流和烧心，治疗的主要方法为质子泵抑制剂（PPI），似乎予以PPI治疗就可以解决问题了。实则不然，GERD的发病机制复杂；临床表现多种多样，特别是仅表现为食管外症状的患者，极易被误诊。此外，约30%~50%的GERD患者症状在治疗后不能得到完全缓解，其中难治性GERD占较大比例。目前，难治性GERD的定义尚存争议，主要是集中在PPI治疗的剂量和疗程尚无统一标准。一般指标准剂量PPI治疗4周，或双倍剂量PPI治疗8周后反流、烧心等症状无明显改善。也有观点将难治性GERD定义为双倍剂量PPI治疗至少12周后患者症状改善率小于50%[1]。
众所周知，难治性GERD严重影响患者生活质量，耗费大量医疗资源。面对这样一个棘手的问题，如何更好地制定个体化诊疗策略，解除患者病痛，是值得我们思考的问题。笔者结合多年临床经验及目前国内外诊治现状，就如何更好地制定难治性GERD的个体化诊疗策略做一阐述。
导致难治性GERD出现的原因很多，在实际工作中，要耐心细致地分析患者治疗失败的原因，可从以下几个方面进行逐步剖析。
1 依从性
首先，判断患者依从性如何，包括是否在生活方式上进行了调整、避免了诱发因素、是否按时服用药物、药物的服用方法是否正确，剂量和疗程是否足够等。要认真分析没有按时服用的原因，比如忘记服药、自行改变口服时间，还是患者在临床症状改善后自行停药，有部分人是因为仔细阅读说明书及其他途径学习后担心副反应而停药。如确实存在上述因素，应耐心解释该病的疾病特点，按时按量正确服用的必要性，以及治疗药物的安全性等问题。一方面，让患者重视疾病规范治疗的必要性，另一方面，解除对于服药副反应的顾虑。目前我国现有的PPI均为不可逆型PPI，只能与处于活化状态的H+-K+-ATP酶结合。一天一次服用时，推荐早餐前半小时服用，效果最佳。一天两次服用时，除早餐前半小时服用外，应晚餐前半小时服用。不容忽视的是，也存在医生错误处方的情况。如美国一项研究显示，70%的全科医生和20%胃肠病专业医生开具了错误的PPI处方，包括剂量和服用时机[2]。
2 药物是否恰当
排除依从性问题后，要考虑治疗药物是否恰当。PPI是GERD的最主要治疗药物，此外，还可辅以促动力药物、H2受体阻滞剂等。既往有观点认为，夜间酸突破亦可能是GERD患者对PPI治疗失败的原因之一。夜间酸突破是指服用质子泵抑制剂后，夜间会有超过1个小时的时间出现胃内pH值小于4.0。但是，目前尚缺乏确切的证据证明夜间酸突破与夜间症状及PPI治疗相关。在临床实践中，可加用H2受体阻滞剂（间歇服用或按需服用）以控制夜间酸突破。很多严重的GERD患者食管清除能力欠佳，甚至存在无效食管运动，如果有条件进行食管压力测定可一目了然，此时可加用促动力药物。有研究发现，胃排空延迟易引起胃内容物回流，是部分难治性GERD患者产生的原因之一。胃排空情况可通过闪烁扫描、实时超声、呼吸试验、磁共振成像等方法进行检测。无条件进行检测时，可通过临床表现加以判断。合并胃排空的GERD患者多有早饱、上腹饱胀、上腹痛、恶心、呕吐等非特异性症状。当然，要切记在除外其他消化道器质性病变引起的上述症状情况下，辅以促动力药物进行治疗。
3 药物代谢及反流类型
PPI由肝脏细胞色素酶P代谢，主要通过CYP2C19和CYP3A4这2个同工酶。随着科学技术的发展和对PPI药代动力学的进一步认识，发现PPI在人体代谢受CYP2C19基因多态性的影响，主要分为快代谢、慢代谢及中间代谢型。慢代谢则药物清除慢，容易在体内积聚，可能引起药物不良反应。快代谢则意味着药物清除快，胃酸抑制不完全，症状持续存在而导致难治性GERD。现可抽血进行CYP2C19基因型检测，从而进行个体化药物指导。但目前该法费用较高，开展的单位不多，限制了其临床应用。
此外，不同种类PPI的代谢也有所不同。埃索美拉唑镁比奥美拉唑的代谢慢很多。雷贝拉唑则主要通过非酶途径代谢，因此受CYP2C19基因型影响少。PPI治疗后如存在残留酸反流、弱酸反流、非酸反流也可引起难治性GERD。pH阻抗监测有助于分析PPI治疗失败的原因。在无条件进行上述检查时，可根据经验更换PPI种类，再进行足疗程治疗。近年来，新型PPI，即钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）给GERD治疗带来新曙光。P-CAB为可逆型PPI，具有吸收快，与进食时间无关，受CYP2C19基因型影响少，快速持久地抑制胃酸分泌等优点。目前较为公认的是，抑酸的程度与食管炎的愈合密切相关。P-CAB具有更强的抑酸效果，理论上治疗GERD失败的比例也将大大降低。沃诺拉赞和瑞伐拉赞已在国外上市。Mizuno等[3]进行的一项单中心前瞻性研究中，共纳入了60例标准剂量PPI治疗至少8周后GERD症状频率量表（FSSG）仍≥8分的难治性GERD患者，予以沃诺拉赞（20mg，qd）治疗4周后改为10mg维持治疗24周。其中52例患者是在诺沃拉赞20mg治疗4周后内镜下食管炎已愈合后予以维持治疗。结果表明，诺沃拉赞维持治疗疗效优于传统PPI维持疗法，且安全性较好，无严重不良反应发生。虽有研究探讨P-CAB在难治性GERD中的作用，但仍需大规模前瞻性研究证实。如pH监测显示难治性GERD为非酸反流所致，治疗策略应减少反流次数，目前尚无理想药物，治疗上十分棘手。一过性食管下括约肌松弛（TLESR）还原剂（GABA-B受体激动剂）、疼痛调节剂和抗反流手术仍处于研究阶段。
4 精神心理因素
GERD患者常常存在不同程度的抑郁、焦虑和睡眠障碍，这些精神心理因素不仅是GERD的发病因素之一，也会影响患者的治疗效果。在GERD患者PPI治疗效果不佳时要考虑是否有精神心理因素的影响。可通过常用的焦虑抑郁量表进行评估，也可以与精神心理科共同开展多学科联合门诊，或者请精神心理科医生会诊等多种方式了解患者的精神心理状态，从而更加有针对性的进行治疗。
5 有无误诊
不要忘记，还有部分难治性GERD患者是被误诊为GERD的患者。临床上，被误诊为GERD的常见病因包括功能性烧心、反流高敏感、食管动力障碍性疾病（如贲门失弛缓）、嗜酸性食管炎以及其他原因导致的食管炎。高分辨率食管压力测定、pH阻抗监测、内镜及活检病理检查、胃排空测定等有助于明确病因。食管动力性疾病可通过高分辨率食管压力测定明确，内镜及活检有助于鉴别嗜酸性食管炎和其他原因食管炎。功能性烧心和食管高敏感、非糜烂性食管炎要仔细辨别。除