自年9月起，《中国医学论坛报》联合中华放射肿瘤学会（CSTRO）推出“放疗专栏”。专栏以CSTRO平台为依托，邀请国内外放疗领域的专家学者，分瘤种介绍肿瘤放射治疗的进展、共识规范以及临床实践中的困惑和难点解析，力求为广大临床医生们提供最“接地气”的内容。
食管癌是消化道肿瘤中预后较差的瘤种，也是危害人类健康的十大恶性肿瘤之一。中国是食管癌高发国家，其发病率居全世界之首，我国食管癌患者占全球的50%以上，死亡率高居我国恶性肿瘤第4位。尽管近10年来手术死亡率明显降低，但是术后5年生存率并没有明显提高，仍维持在20%左右。放射治疗是食管癌治疗的另一重要手段，而单纯放疗的疗效也不理想，5年生存率约为8%~10%。食管癌是高度侵袭性的肿瘤，就诊时50%的患者由于转移而不可手术切除，因此在治疗过程中应局部治疗（手术和放疗）与全身治疗（化疗）相结合，化疗药物在治疗肿瘤的同时，还能起到放射增敏、增加局部疗效的作用。以手术、放疗、化疗为基础的多学科综合治疗正越来越广泛地运用到食管癌的治疗中。本文将回顾综述食管癌放疗的现状及进展。
食管癌的根治性同期放化疗
根治性放化疗是不可切除局部晚期食管癌的标准治疗。RTOG85-O1研究充分证明接受同期放化疗的患者生存明显优于接受单纯放疗者，奠定了同期放化疗在食管癌治疗中的地位,因此同期放化疗已被美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐为不可切除食管癌的标准治疗方案。
RTOG85-O1随机对照试验是食管癌治疗的一项里程碑式研究,该研究比较了同期放化疗组（50Gy/25f，5周；PF方案化疗）与单纯放疗组（64Gy/32f，6.4周）的疗效，结果显示，同期放化疗组患者5年生存率达到26%，而单纯放疗组为0，两组局部复发率分别为26%对37%。另一项INT研究显示，将放疗剂量从50.4Gy提升至64.8Gy并不能提高总生存，这可能是由于高剂量带来了额外*性，且50.4Gy放疗后完全缓解（CR）的患者不能从额外剂量中获益。这项研究提示在食管癌同期放化疗中，疗效和剂量并无明显的量效关系，高放疗剂量与低剂量相比并不能提高患者的生存率、肿瘤局部控制率，反而由于剂量的提高而增加了*副反应。因此，大多数临床试验仍然选择低放疗剂量（50.4Gy）作为食管癌同期放化疗的标准放疗剂量，50.4Gy也成为欧洲和北美患者接受根治性放化疗的标准剂量。尽管如此，在亚洲国家，由于鳞癌是最主要的组织类型，60Gy以上的根治性剂量更为常见。
在标准根治性放疗下，食管癌患者的预后并不让人满意，大部分患者不可避免地死于肿瘤复发或死亡。食管癌根治性放化疗后的失败模式分析显示，大部分失败发生在原发肿瘤部位（GTV）；而手术患者的主要失败模式为淋巴结转移和远处转移，这提示目前的标准剂量（50.4Gy/28f）并不能够达到满意的局部控制效果。如何提高根治性放化疗的局控是提高患者生存的关键。从放射生物学的角度出发，在常规分割下，45~50Gy的剂量能够控制镜下病灶，60Gy及以上的剂量能够控制大体肿瘤，接近Gy的剂量才能治愈实体瘤。近年来，三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗、旋转调强放疗及螺旋断层放疗技术等日益应用于食管癌，这些技术能够在提高肿瘤照射剂量的同时尽可能降低周围正常组织的受量，显著降低了放疗*性。因此，在新的放疗技术和同期化疗方案下，提高放疗剂量是否能改善食管癌患者的生存这一问题需要得到新的解答。
食管癌的新辅助同期放化疗
对于cT1b~T4a、N0~N+的可切除食管癌，目前指南推荐新辅助放化疗后再进行手术。其中，新辅助放疗的推荐剂量为41.4~50.4Gy。近几年关于术前放化疗是否能给患者带来生存获益成为食管癌治疗的研究热点。
Gebski等对10项临床试验共例患者进行荟萃（meta）分析发现，与单纯手术相比，新辅助同期放化疗的风险比（HR）为0.81（P＜0.），2年生存率提高了13%，鳞癌与腺癌之间并无差异，而序贯放化疗则并未带来生存获益。CROSS研究是迄今为止直接对比新辅助放化疗联合手术与单纯手术的前瞻性随机对照研究，纳入患者中75%为腺癌，仅23%为鳞癌；放疗剂量为41.4Gy/23f，同期化疗方案为单周的紫杉醇/卡铂。结果显示，新辅助放化疗联合手术组的中位生存期为49.4个月，明显高于单纯手术组的24个月（HR0.66，P＝0.）；对于鳞癌亚组，这一生存差异更为明显（81.6个月对21.1个月）。中山大学肿瘤防治中心开展的一项大型Ⅲ期多中心临床试验——“术前放化疗并手术与单纯手术治疗局部晚期食管鳞癌的多中心随机对照研究”——也已经得出初步结论，术前放化疗组患者生存期较单纯手术组有显著延长。
总之，目前已有大量证据提示，对于可切除的食管癌，术前新辅助放化疗联合手术相比单纯手术能进一步改善生存。
食管癌的放疗技术
随着放疗技术（如调强放疗、图像引导放疗、基于PET的计划设计等）和研究的不断进展，治疗理念也在发生改变，这些新技术的主要目标就是在对肿瘤实施精确放疗的同时使正常组织或器官的损伤最小。
既往临床上应用最多的放疗技术是常规放疗和3DCRT。3DCRT的优势在于：①使肿瘤靶区受到最大剂量的照射；②减少周围正常组织器官所受剂量；③在没有增加并发症的基础上，提供了对食管肿瘤靶区潜在剂量的扩增，使肿瘤控制率有希望增加15%~25%。在过去10年中，3DCRT一度成为食管癌的标准治疗方案。
适形调强放疗（IMRT）近年来在食管癌放疗中得到广泛应用，年食管癌NCCN指南提出应用IMRT作为食管癌放疗技术。与3DCRT相比，IMRT的主要剂量学优势在于能够尽可能地减少正常组织和危及器官的受照剂量。与常规放疗和适形放疗相比，其技术优势还体现在同一分次放疗中针对不同照射区域给予不同的照射剂量，因此，IMRT可以有效降低放疗的晚期副反应。另外，由于能够实现安全提量，也可进一步提高肿瘤的局控率。MD安德森癌症中心自年开始在食管癌放疗中使用IMRT，至年接受综合治疗的例食管癌患者中，IMRT与3DCRT治疗患者的5年总生存率为42%对31%（P＝0.），5年局部控制率为64.5%对66.4%（P＝0.），5年无远处转移生存率为51%对48.7%（P＝0.），治疗中出现2级以上体重下降的患者比例为16%对23%（P＝0.）。由此可见，IMRT在食管癌治疗中疗效优于3DCRT，有可能降低治疗相关死亡。
在放疗剂量学方面也有不少新的研究，Nutting等针对不同的射野角度比较了IMRT和3DCRT，发现采用常规入射角度（前后对穿野和两个后斜野）的IMRT可获得更好的PTV靶区均匀性，同时降低肺的受照剂量。处方剂量为18Gy时，采用4野IMRT和3DCRT照射的肺平均受照剂量分别为11.0Gy和9.5Gy（P＝0.），肺平均受照体积分别为18.8%和14.1%（P＝0.）；而由于增加了肺的低剂量受照体积，9等分野的IMRT并没有显著优于3DCRT。Fu等研究发现，对于食管癌的IMRT，当射野数大于5时，靶区的适形性并不随着射野数的增加而提高。王*等亦报道，5野与7野是胸上段食管癌IMRT的优选方案。
近年来，容积旋转调强放疗（VMAT）已应用于临床。它是在加速器机架连续旋转过程中，通过动态多叶准直器（MLC）连续运动形成一系列子野并配合通过改变剂量率形成可变束流来完成的IMRT方式，是一种兼有旋转照射优点的动态IMRT模式。国外多篇文献报道显示，VMAT在前列腺癌、脑瘤、头颈部肿瘤的剂量分布不亚于IMRT，且具有显著缩短治疗时间的优势。IMRT和VMAT在胸上段食管癌的优势主要体现于对脊髓的保护。张武哲等报道，在胸上段食管癌中，IMRT的脊髓Dmax较3DCRT减少15.5%。与该研究相似，本院zhangrui等研究发现VMAT、IMRT的脊髓Dmax分别较3DCRT下降17.3%和19.5%。当靶区体积较大时，VMAT、IMRT对脊髓的保护优势更明显。
综上所述，对于胸上段食管癌，VMAT、IMRT可较3DCRT显著改善靶区剂量，更好地保护脊髓等正常组织。VMAT与IMRT在靶区及正常组织的剂量分布均无明显差异，但VMAT可显著缩短治疗时间，提高治疗效率。
小结
对于不可切除的食管癌，同期放化疗是标准治疗，疗效优于单纯放疗及序贯放化疗；对于可切除的食管癌，术前同期放化疗可降低肿瘤分期，部分患者能达到病理完全缓解，相比单纯手术，术前放化疗联合手术可以进一步改善生存。目前，同期放化疗治疗食管癌时，局部未控和复发仍是治疗失败的主要原因。因此在今后的研究中仍须解决以下几个问题：①探寻食管癌放射敏感性的相关因素如相关抗体、肿瘤标志物等，以指导临床个体化地确定放疗靶区分次剂量和总剂量；②探寻预测食管癌术前或同期放化疗预后相关指标、方法以及食管癌同期放化疗的失败模式；③放疗技术和方法的改进，包括分割方法的选择，三维适形放疗、调强放疗和高LET射线放疗等；④放疗和更有效化疗方案的有机结合；⑤放射增敏剂的研究和临床应用。
作者
邱波刘慧（中山大学肿瘤防治中心）
编辑
豆豆（中国医学论坛报）
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