食管癌是最常见的恶性肿瘤之一，在中国，食管癌发病率在所有恶性肿瘤中占第3位，死亡率占第4位。然而食管癌早期症状不明显，发现时分期较晚，多已失去手术的机会。
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基于RTOG研究结果，同步放化疗与单独放疗相比，可显著提高局控率并改善生存，同步放化疗成为不可切除的局部晚期食管癌标准治疗模式[３]。
同步放化疗是不可手术局部晚期食管癌的标准治疗模式，国际推荐根治性放疗剂量为50.0～50.４Gy，但中国食管癌与西方国家在病理类型、生物学行为等方面大有不同，行根治性放疗剂量仍倾向于60Gy。增加放疗剂量能否带来生存获益成为临床亟待解决的问题。
有研究认为高剂量放疗可提高局控率、改善生存，但也有研究认为提高剂量未能带来生存获益，且可增加不良反应事件发生率。因此，本文就食管癌根治性放疗剂量对预后的影响进行探讨，并通过放化疗后疗效评估对放疗剂量做出适当调整，以期达个体化放疗。
RTOG90-12研究表明，与标准放疗剂量相比，提高剂量未带来生存获益，且可能增加治疗相关死亡率[４]。同样，INT研究结果也显示，高剂量未能提高局控及生存率[５]。
基于以上研究，NCCN指南推荐不能手术的ｃT1b?T４aN０?N(+)以及cT4b期食管癌（包括腺癌及鳞状细胞癌）行同步放化疗，标准根治性放疗剂量为50.０～50.４Gy，而对于不能手术的颈段食管癌推荐放疗剂量为60～66Gy，但高剂量优势仍待前瞻性研究证实。ESMO指南同样推荐食管癌根治性放疗剂量为50.4Gy，而对于食管鳞状细胞癌，在调强放疗（intensitymodulatedradiotherapy，IMRT）等先进的放疗技术的支持下，放疗剂量可达60Gy。
然而中国与欧美国家不同，食管癌病理类型多为鳞状细胞癌，且筛查机制不完善，初诊中晚期比例高，根治性放疗剂量仍更倾向于60Gy。且有研究发现接受标准剂量放疗后，约50%患者出现局部进展，这表明Gy可能不足以达根治剂量［６］。
此外，随着放疗技术的发展，包括三维适形放疗、ＩＭＲＴ、同步整合加量ＩＭＲＴ（SIB-IMRT）、容积调强弧形治疗等广泛应用，可以保证肿瘤组织获得足够剂量，而正常组织得到最大保护［７?８］。那么，在现代放疗技术的支持及化疗药物更加规范合理使用的条件下，提高放疗剂量能否实现更好的肿瘤控制、延长生存且可耐受呢？国内外对此研究结论并不统一。
一、标准剂量获益
基于INT研究结果，国际根治性放疗剂量推荐50.0～50.4Gy[5]。该研究中，Minsky等[5]对高放疗剂量组（64.8Gy）与低剂量组（50.４Gy）进行比较，局控率和生存率均无明显提高，且治疗相关死亡率增加。
但该研究有其局限性，首先入组人群中早期（Ⅰ-ⅡB期）患者占比例较大，其次病理类型包括了鳞状细胞癌与腺癌两种，另外高剂量组放疗剂量达50.4Gy后缩野，仅予瘤床加量14.4Gy，两组放疗范围不同，且此研究采用常规放疗技术。值得提出的是，研究中高剂量组发生的11例治疗相关死亡中，有7例在放疗剂量未达50.4Gy时发生，因此须客观评价。
Brower等[９]的研究应用现代放疗技术，得出与INT研究相似的结果。该研究回顾性分析了美国国家癌症数据库（NCDB）-年期间例接受根治性同步放化疗的食管癌患者临床资料，其中接受放疗剂量为50.0～50.4Gy组例，＞50.4Gy组例，结果显示两组患者生存率相近（P=0.35），进一步将51～54、55～60、＞60Gy组分别与50.0～50.4Gy组比较，生存也均相近。亚组分析显示对于鳞状细胞癌和接受IMRT的患者增加放疗剂量并未带来生存获益，因此作者认为，食管癌应用现代放疗技术行根治性放疗时，50.4Gy仍为最合适的放疗剂量。
同样，De等[10]研究纳入了NCDB-年诊断为Ⅰ-Ⅲ期颈段食管癌的患者，并筛选出接受根治性放疗剂量在50～74Ｇｙ间的患者例，定义剂量在50.0～50.4Gy间为标准剂量组（n＝例），50.4～66.0Gy为中等剂量组（n＝例），66.0～74.0Gy为高剂量组（n＝例），结果显示中、高剂量组与标准剂量组相比生存率相近。
一项根治性放疗同步多西紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶的Ⅱ期临床试验筛选了42例分期（UICC第6版）为T4期或／和M1期（淋巴结转移）的胸段食管癌患者，研究结果显示标准剂量组（50.4Gy）较高剂量组（61.2Gy）临床完全缓解率高（60.0％:33.3％），且标准剂量组放射性食管炎及晚期不良反应发生率低于高剂量组，因此推荐标准剂量放疗更安全有效[11]。
以上研究均应用现代放疗技术（INT研究除外），最终研究结果显示增加放疗剂量未能带来明显生存获益；而Higuchi等[11]对放疗相关不良反应进行统计分析发现，高剂量组放疗相关不良反应发生率也有所增加，因此认为标准剂量仍为最合适的根治性放疗剂量。
二、高剂量获益
1.高剂量提高局控率：早期基于放射生物理论的研究[12]发现，45～50Gy的放疗剂量足以控制微小肿瘤灶，控制大体肿瘤需要60Gy以上，而实体肿瘤需近Gy。
虽然此早期研究应用的放疗技术不成熟，研究结果在今天看来稍显不足，但应用现代放疗技术的研究[6]同样表明，行标准剂量50.4Gy同步放化疗后，50％患者发生局部进展，且这部分患者中，约90％进展发生在GTV内。据此推测提高放疗剂量可能使食管癌得到更有效的局部控制。
Suh等[13]回顾性分析了例Ⅱ-Ⅲ期行根治性同步放化疗的食管癌患者临床资料，其中标准剂量组（＜60Gy）49例，高剂量组（≥60Gy）77例，结果显示高剂量较标准剂量组显著提高局控率（2年局控率69％:32％，Ｐ=0.01）和PFS率（2年PFS率47％:20％，Ｐ=0.01），且治疗相关*性未显著增加，但两组生存相近（28个月:18个月，Ｐ=0.26）。因此作者认为，对于Ⅱ-Ⅲ期食管癌患者，提高放疗剂量有意义。
另有研究发现，与腺癌相比，食管鳞状细胞癌局部复发率更高，预后更差；且考虑到鳞状细胞癌放射敏感性高，所以认为食管鳞状细胞癌更有可能从高放疗剂量中获益[14-18]。He等[19]回顾性分析了例接受根治性同步放化疗的食管鳞状细胞癌患者临床资料，其中低剂量（≤50.4Gy）、高剂量（＞50.4Gy）组分别为、56例，结果显示高剂量组局部复发率较低剂量组低（17.9％∶34.3％，Ｐ=0.），在放疗相关不良反应方面，除3级皮肤*性和≥3级食管狭窄在高剂量组中发生率更高外，其余不良反应发生率相近，但同时两组５年生存率也相近（Ｐ=0.）。
作者认为考虑到高剂量带来的局控优势和对生存、不良反应的影响，放疗剂量的选择应因人而异，对于近端食管鳞状细胞癌可予以高剂量（＞50.4Gy）提高局控率以期达根治，而对于中段或下段食管鳞状细胞癌同步放化疗后可行挽救性手术治疗，因此可予以较低剂量（≤50.4Gy）。
2.高剂量生存获益：有研究表明提高放疗剂量不仅提高局控率，也可使生存获益。Kim等[20]回顾性分析了例Ⅱ-Ⅲ期食管癌患者临床资料，比较了例放疗剂量＜60Gy和例≥60Gy患者的局控率及生存状况，结果显示高剂量组具有明显的局控优势（69.1%:50.3%，P=0.）和生存优势（35.1个月:22.3个月，Ｐ=0.），且两组间放化疗相关不良反应发生率相近。
任雪姣等[21]对例行同步放化疗的食管鳞状细胞癌患者进行回顾性分析，根据放疗剂量分为＜60Gy组99例、60Gy组例、＞60Gy组例，分析不同放疗剂量组间的远期疗效。
结果显示与＜60Gy及＞60Gy组相比，60Gy组局控率及生存率最优，接受＞60Gy放疗剂量患者不良反应发生率显著增加。作者认为＞60Gy剂量组未达预期局控率效果，可能与高剂量引起的食管出血、穿孔等*副作用有关，因此应避免盲目追求高放疗剂量而致疗效降低。
近来，Ren等[22]对例食管鳞状细胞癌患者的一般临床资料进行匹配后，按放疗剂量将患者分为标准剂量组50.4～54.0Gy（n=例）和高剂量组60Gy(n＝例）,对比两组接受同步放化疗后临床疗效发现，从长远看来增加放疗剂量可提高局控率（29.8％:52.0％，P=0.）和生存率（24.0％∶13.3％，Ｐ=0.），但高剂量同时增加了2-3级急性放射性食管炎的发生，而对＞3级的严重不良反应及晚期不良反应无影响，因此作者认为60Gy放疗剂量对食管鳞状细胞癌患者来说安全、有效。
Song等[23]对28篇应用常规放疗剂量50~54Gy及27篇应用≥60Gy的高放疗剂量的文献进行Meta分析，结果显示高剂量组5年生存率提高（P=0.），且治疗相关不良反应可耐受；亚组分析表明对于食管鳞状细胞癌，高剂量同样具有生存优势。
Chang等[24]回顾性分析了例台湾癌症数据库注册的胸段食管鳞状细胞癌患者资料，所有患者均接受根治性IMRT同步化疗，其中例接受放疗剂量＜60Gy，例≥60Gy，两组的2年生存率分别为26.74％、35.74％（Ｐ＜0.）,早期患者22年生存率分别为39.18％、44.36％（P＝0.）,局部晚期患者的2年生存率分别为20.88％、32.45％（Ｐ＜0.）。
因此，作者认为应用IMRT技术，增加放疗剂量可以改善局部晚期胸段食管鳞状细胞癌患者的生存。同样，Chen等[25]也得出了相似结论，认为对于不能手术的食管鳞状细胞癌患者接受高放疗剂量（≥60Gy）较标准剂（50.0~50.4Gy）有更好的生存优势。
以上研究中高剂量放疗不仅对肿瘤具局制优势，且在可耐受基础上带来了生存获益。分析其研究方法不难发现，治疗多采用三维放疗技术，其中部分研究应用SIB-IMRT技术，在靶区剂量分布和正常器官保护上优于常规放疗。
Welsh等[26]研究发现，64.8GySIB-IMRT与50.4Gy2D?CRT计划相比，可显著减少心、肺、肝、脊髓等重要结构受量；与50.4GyIMRT计划相比，GTV剂量提高了28％，而正常组织受量无差异。一项Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究[29]结果显示，SIB-IMRT技术实现了选择性瘤床加量，与常规放疗相比提高了局控率。
Chen等[28]研究也有相似结论，结果表明SIB-IMRT联合化疗对于局部晚期食管癌患者可耐受，且有提高局控率和改善生存的趋势。因此可认为放疗技术的发展为高剂量放疗提供了有利的技术支持。
另外，以上研究中入组患者以鳞状细胞癌居多，Song等[23]研究中也证实鳞状细胞癌更具高剂量优势，但是否鳞状细胞癌患者行根治性放疗需提高剂量，仍待前瞻性研究加以佐证。
三、放疗剂量对不良反应的影响
同步放化疗期间常见的急性不良反应主要包括上消化道症状、骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎等，其中上消化道症状及骨髓抑制多由化疗引起，晚期不良反应主要包括食管狭窄、出血、穿孔、瘘及肺纤维化等。近年来，三维放疗技术日益普及，放疗精确度显著提高，周围正常器官受量得到了严格控制，放疗相关不良反应的发生率较前明显下降。
有研究发现食管癌患者接受根治性IMRT剂量达60Gy时，临床疗效可观，急性和晚期不良反应可耐受。
Minsky等[5]结果显示高剂量组治疗相关死亡例数明显高于标准剂量组（如前所述，造成此结果因素较多，包括放疗技术等）；He等结果示高剂量组≥3级食管狭窄发生率较标准组高（32.1％:18.2％，P=0.）；任雪娇等[21]研究表明＞60Gy剂量组放射性食管炎、肺炎的发生率较其他两组显著增加；Ren等发现提高放疗剂量后急性放射性食管炎发生率升高（65.3％:59.0％，Ｐ=0.）。
但也有放疗相关不良反应的发生率在不同剂量组间相近的报道[11,13,20]。因此可认为，在一定范围内增加放疗剂量安全可耐受。
四、放化疗疗效对放疗剂量的影响
关于局部晚期食管癌行根治性同步放化疗的剂量的争议一直存在，不同病理类型、种族、生活及饮食习惯等因素，导致治疗模式及预后均存在较大差异。若能较准确评估患者接受一定剂量放化疗后疗效，并据此调整治疗方案，以达到个体化放疗，将极大提高治疗效果。有研究表明食管癌患者接受放化疗后的病理缓解率与生存率呈正相关[30-32]。
内镜、超声内镜、PET-CT、分子生物学标志物等常用作评估病理缓解的重要检测手段。但应用任一单一检查手段进行病理缓解评估准确率均不高，需综合多种检查结果做出判断[33-34]。
preSANO研究结果显示超声内镜、内镜活检、转移淋巴结穿刺活检结果可用于评估局部区域病灶是否残留，而PET-CT可作为判断区间转移的主要检查手段[35]。
放化疗疗效评估目前尚无统一标准，单一检查方法的敏感性及特异性稍有不足，因此可推荐几种方法相结合，综合多种检查结果进行判断，较准确评估治疗疗效，并据此调整放疗剂量，以实现个体化治疗。
五、总结
国内外关于根治性放疗剂量一直存在较大争议。随着时代的发展，三维放疗成为主流，先进的放疗技术和不断更新的化疗药物极大提高了放化疗疗效，治疗耐受性也明显提高。
在放化疗新技术支持下，增加放疗剂量可能对局控率和生存率产生积极影响，且综合各项研究结果来看，食管鳞状细胞癌患者从中获益可能性更大。
当然，对于食管癌患者放疗剂量的选择不能一概而论，患者个体差异导致治疗疗效差别较大。因此应结合个体实际情况，综合内镜、超声内镜、活检病理、PET-CT、分子检测等多种检查结果，对放化疗后疗效做出准确评估，进而确定合适的放疗剂量，以达个体化放疗目的。
参考文献商务合作马先生18733721（手机同