胃食管反流病（GERD）是最常见的胃肠功能紊乱性疾病之一，在西方国家的发病率高达10%~20%。虽然质子泵抑制剂（PPI）的问世对于GERD的治疗起到了突破性进展，标准剂量PPI治疗亦可使反流性食管炎的症状缓解率和治愈率达到85%，但是随着PPI应用的日益广泛和深入，有研究学者发现约有10%~40%的患者对PPI治疗无效或症状不能彻底缓解。因此，有学者提出了难治性胃食管反流病（RGERD）的概念，此类患者的共同特点是PPI治疗效果不佳。
一、RGERD的有何评判标准？
目前全球尚无统一的定义标准。因许多研究证实大剂量PPI控制GERD症状的效果优于小剂量PPI，故我国的剂量标准定义为每日2次PPI无效。其次，关于PPI治疗的疗程，多数研究定义为4～8周，但也有2周和12周的报告。第三，关于症状标准，反酸和烧心是RGERD的主要症状，而且与胃内容物反流关系最密切，因此目前将患者对上述2种症状的反应作为评判PPI疗效的标准，而其他食管症状和食管外症状因牵涉因素较多、PPI疗效差，故不作为RGERD的诊断标准。
二、病因有哪些？
目前认为，导致RGERD的主要因素为非酸或弱酸反流。我国近期研究表明，RGERD患者的主要致病因素为抑酸不充分和非酸反流，其次为功能性烧心。
三、诊疗流程
难治性GERD的第一步为优化的PPI治疗，难治性GERD患者有典型或消化不良症状者需进行内镜检查来排除非GERD病因。对最优化PPI治疗后仍持续有食管外表现的GERD患者，应请耳鼻喉、呼吸等专家会诊除外其他系统病因。对于内镜阴性，且其他学科会诊食管外表现阴性的难治性GERD患者，应行动态pH监测。停药后的反流监测可用pH或阻抗pH方法，为停药的监测应该用阻抗pH以检测非酸反流。有客观证据表明难治性GERD患者的症状确实由反流所致，应接受进一步的抗反流治疗，如手术或TLESR抑制剂。检测结果为阴性的患者不考虑诊断为GERD，应停止应用PPI。
胃食管反流病处置流程的亚太共识中指出，对于PPI治疗无效的难治性胃食管反流症患者的管理是复杂的，因为这个人群构成的多样性。首要的区别在于难治症状的患者是否真的是PPI难治性症状还是非胃食管反流症的病理生理表现。对于临床表现的定义，需要准确的对于内窥镜检查的判断，反流的检测及食管测压。在亚洲，内窥镜设备齐全，但对于功能性检测的设备及经验有限。此外，能够接受功能性诊断的患者常选择经验性治疗来缓解他们的症状。这些方法是实用的，但功能性检测在抗反流手术前是必须的。对于缺乏功能性检测的地区的计数在图1中总结出来。那些同意做功能性检测的或即将有设备的地区，见图2。
四、药物治疗现状
RGERD的治疗依然十分困难，主要方法包括生活方式的调整、药物、手术和内镜治疗。对于药物治疗现状，我们应该知道的有哪些呢？
1.抑酸药物
对于难治性GERD患者，抑酸治疗仍为基础。首先应改善患者的依从性，使其规范服药。研究发现，双倍剂量PPI可减少CYP2C19基因多态性对抑酸治疗效果的影响，且不同PPI的转换治疗对部分难治性GERD患者有较好的疗效。右兰索拉唑是近年问世的新型PPI，为兰索拉唑对映体，具有双相缓释效应，可发挥较长时间抑酸作用。右兰索拉唑服药时间较传统PPI更灵活，其药效受进食影响较少。富马酸沃诺拉赞为新型抑酸药物，与传统PPI不同，其发挥疗效无需酸激活和药量累积，主要经CYP3A4代谢，小部分经CYP2C19代谢。在CYP2C19基因快代谢型患者中，富马酸沃诺拉赞治疗方案的抑酸效果明显优于等剂量埃索美拉唑治疗方案。因此对于持续性酸反流的难治性GERD患者，富马酸沃诺拉赞是一种新选择。
2.促胃肠动力药物
临床常用的促胃肠动力药物为5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂，其可通过增加食管下括约肌（LES）压力、增强食管廓清能力以及促进胃排空等途径，减少GERD患者胃内容物反流，但一项随机对照试验显示该类药物对难治性GERD患者的疗效与对照组相比无明显差异。普卢卡必利是一种新型的5-HT4受体激动剂，4mg普卢卡必利（疗程6d）能减少健康志愿者50%的食管酸暴露时间，但其对难治性GERD患者的疗效不明。目前评估促胃肠动力药物在难治性GERD患者中疗效的试验数据较少，其确切疗效尚需进一步研究证实。
3.抗反流药物
巴氯芬是γ-氨基丁酸-B（GABA-B）受体激动剂，可通过调节GABA受体旁路，增加LES压力和长度，缩小食管胃连接处夹角，促进胃排空，从而抑制反流，改善GERD症状。一项meta分析显示，巴氯芬能降低胃食管反流和一过性LES松弛的发生率，明显改善难治性GERD患者症状。巴氯芬可透过血脑屏障作用于中枢GABA-B受体，影响患者的中枢神经系统，使其产生困倦、头晕、虚弱、焦虑等症状，许多患者因不能耐受这些不良反应而终止服药，使其应用受到限制。AZD是一种新型GABA-B受体激动剂，主要作用于外周GABA-B受体。患者对该药物的耐受性较好，但症状缓解率仅20%左右，疗效不甚理想。因此，更为安全有效的抗反流药物有待进一步研发。
4.海藻酸盐
海藻酸盐是一种中性的多糖类聚合物，可直接作用于食管胃连接处的酸袋，并与胃酸结合，在数分钟内即可沉淀形成一种中性的低密度黏稠凝胶，从而减少胃酸反流。在一项包含16例GERD患者的小样本研究中，海藻酸盐联合PPI可减少食管裂孔疝≥3cm者的酸反流。
5.神经调节剂
内脏高敏感主要指食管对酸的高敏感性，是难治性GERD的重要发病机制之一。目前针对内脏高敏感的治疗主要为药物治疗，包括三环类抗抑郁药（如去甲替林）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（如氟西汀）等神经调节剂。去甲替林可减少非糜烂性反流病患者食管酸灌注诱发的大脑反应，但并未改善其临床症状。氟西汀用于难治性GERD治疗，可显著降低烧心症状发生率，且仅对食管高敏感患者（pH监测24h无异常酸暴露）症状改善有效，而对食管异常酸暴露患者无明显疗效。
由此可见，对难治性GERD患者的药物治疗，抑酸药物应为基础，促胃肠动力药物疗效欠佳，而抗反流药物有较大应用前景，但需注意预防药物不良反应。海藻酸盐对于伴有较大食管裂孔疝的GERD患者有一定疗效，但仍需大样本高质量的随机对照研究来评估。神经调节剂主要用于内脏高敏感的难治性GERD的治疗。目前仍需能准确描述患者反流参数、精神状态以及内脏敏感性的大样本研究来筛选疗效肯定的药物，且此类药物不良反应较多，用于治疗时需谨慎。
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