反流性食管炎（refluxesophagitis,RE）是消化系统的常见疾病，在中国普通人群中的患病率高达6.4%[1]。其临床表现以胃内容物反流引起的烧心和反酸为主，伴或不伴食管外症状，内镜下可见食管黏膜糜烂，严重影响患者的生活和睡眠质量。长时间的食管黏膜损伤和酸暴露可增加Barrett食管及食管腺癌的风险。因此，控制和改善RE患者的症状，促进黏膜愈合，减少并发症的发生，是RE的治疗目标。抑酸治疗是实现RE治疗目标的基石。
年，新型抑酸药物钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）伏诺拉生正式登陆中国大陆，年，P-CAB被写入中国胃食管反流病专家共识并与质子泵抑制剂（PPI）同时成为共识推荐的首选抑酸药物[2]；年12月，伏诺拉生进入国家医保目录[3]。抑酸药物的发展与创新，为临床带来了更优的治疗选择。
抑酸是RE达标治疗的基石
在过去的20年间，不同的临床管理指南均推荐抑酸治疗是RE治疗的主要方式[4]。临床上用于抑酸治疗的药物发展也随着我们对胃酸分泌生理调控认识的深入经历了近半个世纪的变迁，从最早的H2受体拮抗剂（H2RA）到质子泵抑制剂（PPI）的问世，再到现如今钾离子竞争性酸阻断剂（P-CAB）的研发成功（图1），带来了RE抑酸治疗手段地不断升级[5]。
图1抑酸药物发展历程
P-CAB：全新机制实现抑酸治疗的跨越升级
PPI治疗RE仍有诸多未满足的需求，主要与PPI药物本身的特性相关，而P-CAB全新的抑酸机制从不同程度上弥补了PPI的不足。首先，PPI为弱碱性前药，以共价键形式与H+/K+-ATP酶不可逆结合，发挥抑制胃酸分泌的作用，但其只能与处于激活状态的H+/K+-ATP酶结合发挥抗酸作用，静息状态下壁细胞可以逃避PPI的抑酸作用，因此通常在给予重复剂量后才能获得完全的抗酸作用（3~5d内达到稳定抑制）。由于PPI对酸不稳定，对酸性环境非常敏感，需制成胃保护剂型（如肠溶片等）[6]，且为了达到最大抑酸效果，PPI还需餐前30min服用，显示出PPI最大药效对食物摄入的依赖性[7]。
PPI的半衰期为1~2h，胃H+/K+-ATP酶的半衰期为50h，每天约1/3的H+/K+-ATP酶被新合成的H+/K+-ATP酶替代。因此，在夜间新合成的H+/K+-ATP酶不能暴露于PPI，即使每天给药2次，仍会持续存在胃酸分泌[6]。另外，大多数PPI主要通过细胞色素P酶系在肝脏代谢，PPI的代谢动力学和临床疗效会因CYP2C19基因多态性存在个体差异[6]。研究显示，快代谢型患者使用PPI治疗的抑酸作用较差[8]。
P-CAB，伏诺拉生不仅可以抑制活化状态的H+/K+-ATP酶，也可以抑制静息态的H+/K+-ATP酶，这大大弥补了在治疗间歇期，因为静息泵重新进入到分泌膜中转化成活性泵对抑酸作用产生的抵消；此外，伏诺拉生可高浓度聚集在胃分泌小管中并且具有酸稳定性，半衰期达9.0h，以上使得伏诺拉生具有首剂全效，强效持久抑酸的特性，并且对夜间酸分泌也具有良好的抑制作用[9]。伏诺拉生的抑酸效果不受H+/K+-ATP酶分泌状态的影响，因此不受进食影响，可以在任何时间服用，提高了患者的依从性。另外，有研究显示在男性健康志愿者和RE患者中，伏诺拉生的药物代谢动力学和药效动力学不受CYP2C19基因多态性的影响[10-11]。以上这些优点也更加奠定了P-CAB在抑酸治疗中的优势地位。
Q-调研问题：
P-CAB：4周实现RE治疗的更快达标
多项临床试验研究已经证实P-CAB在RE黏膜愈合率和症状缓解率方面不劣于PPI，并且不良反应的发生与PPI相似。在日本开展的一项临床III期随机、双盲、多中心、平行对照研究，以评估伏诺拉生的疗效和安全性。在初始治疗阶段，共纳入例内镜下检查证实的RE患者，按照1∶1比例随机分配接受伏诺拉生20mg（1次/天）或兰索拉唑30mg（1次/天）治疗8周，分别在治疗后的第2、4、8周进行内镜评估，验证伏诺拉生在RE患者治疗中非劣效于兰索拉唑[12]。该研究结果显示伏诺拉生4周内镜下黏膜愈合率与兰索拉唑治疗8周相当，对于中重度RE患者（洛杉矶分级C、D级），2、4、8周的愈合率也均高于兰索拉唑；对于CYP2C19快代谢型患者，伏诺拉生也优于兰索拉唑。总体上，不良反应的发生与兰索拉唑相似，安全性良好。
另外一项由我国牵头的来自亚洲56个中心的III期研究也进一步证实伏诺拉生20mg（1次/天）治疗RE的8周黏膜愈合率非劣效于兰索拉唑30mg（1次/天），症状缓解率更高，安全性与兰索拉唑相似，试验中发生的不良事件多为轻度[13]。在一项前瞻性研究中发现，首剂20mg伏诺拉生在第一天给药后即可显著减少标准剂量PPI难治性RE患者症状的发生频率[14]，研究证实，伏诺拉生具有更强的抑酸作用，可为这类患者带来获益。
小结
全新机制，抑酸新生，P-CAB给酸相关疾病的治疗带来了新的选择。随着P-CAB在年末获批进入中国市场，年末进入国家医保目录，我们有理由相信P-CAB能够以其卓越的抑酸效能和安全性更快地实现RE患者的症状缓解和黏膜愈合，缩短治疗疗程，降低治疗成本，给中国RE患者带来更大的临床获益。
参考文献
[1]ZouD,HeJ,MaX,etal.Epidemiologyofsymptom-definedgastroesophagealrefluxdiseaseandrefluxesophagitis:thesystematicinvestigationofgastrointestinaldiseasesinChina(SILC).ScandJGastroenterol.Feb;46(2):-41.
[2]中华医学会消化病学分会.年中国胃食管反流病专家共识[J].中华消化杂志,,40(10):-.
[3]《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(年)》.