制定者：国家消化系统疾病临床医学研究中心；中华医学会消化内镜学分会；中国医师协会消化医师分会
来源：中华内科杂志
食管癌发病率在我国大陆已居各类肿瘤第3位，死亡率居第4位，越来越受到人们重视。食管癌在组织类型上分为食管鳞状细胞癌(简称食管鳞癌)和食管腺癌。虽然我国食管癌的组织类型以食管鳞癌为主，但是随着世界范围胃食管反流病的增加，我国巴雷特食管(Barrett′sesophagus)/食管下段柱状上皮化生和食管腺癌的发病率也在增加，同样威胁着人们的生命。并且有报道显示，在食管腺癌中有80%与巴雷特食管密切相关，而我国巴雷特食管的癌变率和西方国家相近，为0.61%左右。食管癌患者的预后与诊断时的肿瘤分期密切相关，所以对早期食管腺癌的筛查是治愈食管腺癌和提高其生存率的关键所在，而对巴雷特食管的筛查、诊治是预防食管腺癌的关键所在。因此，制定我国的巴雷特食管、早期食管腺癌的筛查与诊治共识亦尤为重要。然而巴雷特食管的诊断标准各国尚不统一，为避免采用不同诊断标准引起的争论，同时体现内涵及符合中国语言习惯，本共识采用“巴雷特食管”这一称谓，并由国内31位消化病学、消化内镜学以及消化病理学专家在查阅了中国知网(CNKI)、万方数据、PubMed等国内、国外数据库的相关文献基础上，结合国内巴雷特食管及食管腺癌筛查与诊治情况，共同制订了本共识意见，旨在规范国内对巴雷特食管及早期食管腺癌的筛查、诊断和治疗，提高国人的健康水平。
巴雷特食管及其早期腺癌和癌前病变的定义
一、巴雷特食管及其腺癌癌前病变
巴雷特食管是胃食管反流病的并发症，内镜下可见食管鳞状上皮与胃柱状上皮的交界线[齿状线，又称Z线、SCJ(squamous－columnarjunction)]相对于胃食管结合部上移≥1cm，病理证实食管下段的正常复层鳞状上皮被化生的柱状上皮所取代，其化生可为胃底上皮样化生、贲门上皮样化生以及特殊肠型化生(specificintestinalmetaplasia，SIM)，其中伴有肠上皮化生的巴雷特食管发生癌变的风险更大。
巴雷特食管腺癌的癌前病变是指可以发展为癌的一种病理变化，主要指巴雷特食管黏膜从无异型增生(现WHO称为上皮内瘤变)到低级别异型增生(低级别上皮内瘤变)，到高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)，最后到食管腺癌。
根据被覆黏膜不同，巴雷特食管有3种组织学类型：(1)食管下段胃底腺黏膜化生：与胃底腺黏膜上皮相似，可见主细胞和壁细胞；(2)食管下段贲门腺黏膜化生：与贲门腺黏膜上皮相似，有胃小凹和黏液腺，无主细胞和壁细胞；(3)食管下段肠黏膜上皮化生：与肠型黏膜上皮相似，表面有微绒毛和隐窝，杯状细胞是特征性细胞。
不同国家和地区对所谓巴雷特食管的病理学诊断标准不一样，年英国胃肠病学会(BritishSocietyofGastroenterology，BSG)巴雷特食管指南及年美国胃肠病学院(AmericanCollegeofGastroenterology，ACG)巴雷特食管指南对巴雷特食管的定义均要求食管下段橘红色黏膜上缘距离胃食管结合部≥1cm，即内镜下可见食管鳞状上皮与胃柱状上皮交界线上移超过胃食管结合部≥1cm，并被组织病理学证实有柱状上皮化生。因为大样本观察研究提示对于该交界线上移＜1cm者，发生异型增生(上皮内瘤变)或食管腺癌的几率极低，所以本共识将内镜下可见食管鳞状上皮与胃柱状上皮的交界线(齿状线、Z线、SCJ)相对于胃食管结合部上移≥1cm作为巴雷特食管的诊断标准之一。
在美国和德国，食管下段有肠上皮化生才能诊断巴雷特食管，而在英国和日本，不论是何种类型的食管下段柱状上皮化生均可诊断巴雷特食管。本共识认为巴雷特食管是慢性反流性食管炎的并发症，是指食管下段的复层鳞状上皮被化生的柱状上皮替代的一种病理现象，可伴或不伴有肠化生，其中伴有肠化生者属于食管腺癌的癌前病变，至于不伴有肠化生者是否属于癌前病变目前仍有争议。首先，Liu等指出伴有或不伴有肠化生的巴雷特食管在分子生物学特征上并无明显差异。Takubo等的研究结果不支持食管腺癌发生在肠化生黏膜的基础上，并且研究显示单纯柱状上皮化生经过5年随访后有54.8%患者经内镜证实出现肠上皮化生，经10年随访后则有90.8%患者出现肠上皮化生；其次，黏膜活检标本的取材误差会影响肠上皮化生的检出率，一项研究显示对于未诊断巴雷特食管的患者，诊出肠上皮化生的最佳黏膜活检数为8块，其诊出率为67.9%，若仅活检4块，则肠上皮化生的诊出率为34.7%，活检8块以上时诊出率无明显提高，除非活检16块以上时其诊出率达%。
二、早期巴雷特食管腺癌的定义
早期巴雷特食管腺癌是指来源于巴雷特食管黏膜并局限于食管黏膜层的腺癌，不论有无淋巴结转移。
肿瘤侵及黏膜下层时发生转移的几率明显提高，在食管腺癌为5%～56%，故仅局限于黏膜层的巴雷特食管腺癌属于早期食管腺癌范畴。
因为早期巴雷特食管腺癌仅局限于黏膜层，故又称M期癌，根据其浸润深度的不同可分为几种亚型(图1)：肿瘤侵及食管黏膜上皮层者为M1期癌；侵及新生黏膜肌层者为M2期癌；侵及原有黏膜固有层者为M3期癌；侵及原有黏膜肌层者为M4期癌。肿瘤侵及黏膜下层者为SM期癌，与M期癌同属于浅表食管癌范畴，根据肿瘤浸润深度将浸润至黏膜下层的上、中、下1/3者分别称为SM1期癌、SM2期癌以及SM3期癌(图1)，其中SM1期癌为肿瘤浸润黏膜下层的深度＜μm(图2)。
图1浅表食管癌及早期巴雷特食管腺癌分期模式图
图2巴雷特食管腺癌黏膜下层浸润分期中SM1期癌浸润深度(＜μm)模式图
巴雷特食管及其早期腺癌的筛查
发现早期患者是降低食管癌死亡率的关键之一。筛查有助于食管癌的预防、早发现、早诊断和早治疗，是降低食管癌发病率和累积死亡率的重中之重。
对于食管腺癌及癌前病变的筛查人群，目前国内指南均未提及。在我国，食管癌以鳞癌为主，腺癌占5%左右，故针对所有人群进行食管腺癌及癌前病变的筛查效价比不高；并且诸多食管腺癌高发国家的研究亦显示对巴雷特食管的内镜筛查效价比不高，但由于缺少随机对照研究，结果尚存在争议。结合我国为食管鳞癌大国的国情，建议在筛查食管鳞癌时不应忽视巴雷特食管及其腺癌。国内外食管腺癌相关危险因素及流行病学调查研究显示，巴雷特食管的危险因素包括：(1)年龄＞50岁；(2)男性；(3)有巴雷特食管家族史；(4)长期胃食管反流症状(＞5年)；(5)重度吸烟史；(6)肥胖(BMI＞25kg/m2或腹型肥胖)。而巴雷特食管腺癌的危险因素包括：(1)年龄＞50岁；(2)巴雷特食管的长度进行性增加；(3)向心性肥胖；(4)重度吸烟史；(5)未使用质子泵抑制剂；(6)未使用非甾体消炎药以及他汀类药物。故推荐在食管鳞癌调查问卷的基础上：(1)对需要进行食管鳞癌胃镜筛查的患者，应注意有无巴雷特食管以及可疑食管腺癌的病变；(2)对于不在鳞癌筛查范围内但具有3条及以上巴雷特食管或食管腺癌危险因素者，应进行胃镜筛查。
巴雷特食管及其早期腺癌的诊断
上消化道内镜检查结合组织病理学是上消化道肿瘤诊断的金标准。对于难以发现的病变则要依靠色素内镜及电子染色内镜发现并靶向活检，通过组织病理学予以诊断，另外还应对恶性程度、浸润深度及有无淋巴结转移做出诊断。
一、巴雷特食管的诊断
巴雷特食管的诊断标准如下：内镜下可见食管鳞状上皮与胃柱状上皮的交界线(齿状线、Z线、SCJ)相对于胃食管结合部上移≥1cm(图3A)，病理证实食管下段正常的复层鳞状上皮被化生的柱状上皮替代，可伴有或不伴有肠上皮化生；内镜医师在诊断巴雷特食管时要应用PragueCM分型描述化生改变的范围，包括圆周范围及最大长度；为明确有无肠化及异型增生(上皮内瘤变)，对全周型病变建议纵向每间隔2cm的四壁分别活检1块，舌型病变每2cm最少活检1块；对巴雷特食管但缺少肠上皮化生者，3～5年内应再次予以内镜检查并活检。
图3巴雷特食管模式图及内镜下形态分型图3A模式图 3B全周型巴雷特食管 3C舌型巴雷特食管 3D岛型巴雷特食管
由于巴雷特食管是食管腺癌唯一被公认的癌前病变，所以巴雷特食管的诊断很重要。对于巴雷特食管的诊断既要包括内镜下诊断也要包括病理诊断。诊断巴雷特食管首先要确定胃食管结合部。日本内镜专家认为胃食管结合部是食管纵行的栅栏样血管的末端，而美国胃肠病协会(AmericanGastroenterologicalAssociation，AGA)工作组专家推荐胃食管结合部为近端胃襞起始部，对于此概念尚缺乏数据支持，从理论上讲以栅状血管确定胃食管结合部更为准确。然而，食管炎、充气程度、呼吸、蠕动都会影响二者的一致性，因此很多国际指南都采用近端胃黏膜皱襞起始部作为胃食管结合部，本共识亦采用近端胃皱襞起始部来定义胃食管结合部。其次，诊断巴雷特食管还需要判断鳞－柱上皮交界，即食管下端鳞状上皮与胃柱状上皮交界构成的齿状线结构，亦称为Z线，当发生巴雷特食管时，齿状线上移，即发生了胃食管结合部与鳞－柱上皮交界的分离。
巴雷特食管内镜下分型如下：(1)按化生的柱状上皮长度分型：①长段巴雷特食管：化生的柱状上皮累及食管全周且长度≥3cm；②短段巴雷特食管：化生的柱状上皮未累及食管全周或虽累及全周但长度为1～＜3cm。(2)按内镜下形态分型：全周型、舌型及岛型(图3B～3D)。(3)PragueCM分型：“C”代表全周型化生黏膜的长度，“M”代表非全周的化生黏膜的最大长度。如C2－M4表示食管全周柱状上皮长度为2cm，非全周的柱状上皮最大长度为4cm；C0－M4则表示无全周型柱状上皮化生，化生柱状上皮黏膜呈舌状伸展，长度为4cm。
对巴雷特食管内镜下描述的标准化是临床研究和医生之间交流的需要，在描述标准化的基础上才能够更好地研究巴雷特食管，如自然进程、癌变风险以及预防。PragueCM系统即是一个标准化的描述系统，在世界各地被广泛应用。
本共识将巴雷特食管根据其病变长度分为短段和长段巴雷特食管，而不包括超短段巴雷特食管。Watari等报道，去除超短段巴雷特食管后，巴雷特食管的患病率约为5.6%(短段巴雷特食管为5.4%，长段巴雷特食管为0.2%)。
由于80%食管腺癌发生在巴雷特食管基础上，而巴雷特食管黏膜瘤变的过程被认为是一个逐步发展的过程，从无异型增生(上皮内瘤变)到低级别异型增生(低级别上皮内瘤变)，到高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)，最后发展为食管腺癌。因此，巴雷特食管在组织病理学上可分为无异型增生(上皮内瘤变)巴雷特食管(nondysplasticBarrett′sesophagus，NDBE)、不确定异型增生(不确定上皮内瘤变)巴雷特食管(Barrett′sesophaguswithindeterminate－gradedysplasia，IGD)、低级别异型增生(低级别上皮内瘤变)巴雷特食管(Barrett′sesophaguswithlow－gradedysplasia，LGD)、高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)巴雷特食管(Barrett′sesophaguswithhigh－gradedysplasia，HGD)、黏膜内癌(intramucosalcarcinoma，IMC)。有研究显示，伴肠上皮化生的巴雷特食管癌变风险比无肠上皮化生者高3倍以上；内镜诊断长度≥1cm巴雷特食管的可靠系数为0.72，而诊断长度＜1cm者的可靠系数为0.22。此外，研究显示无异型增生(上皮内瘤变)的巴雷特食管发展为食管腺癌的几率明显低于有异型增生(上皮内瘤变)者，且伴低级别异型增生(低级别上皮内瘤变)巴雷特食管发展成食管腺癌的几率(0.5%，95%CI0.3%～0.8%)明显低于伴高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)的巴雷特食管(1.7%，95%CI1.0%～2.5%)，甚至有报道伴有高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)的巴雷特食管发展成食管腺癌的几率达7%(95%CI5%～8%)。因此，在诊断巴雷特食管时一定要标注病变长度，以及是否有肠上皮化生和异型增生(上皮内瘤变)。
二、早期巴雷特食管腺癌的诊断
早期食管癌患者临床上多无任何症状及体征，发生于巴雷特食管者可有长期胃食管反流症状，诊断上依赖于有资质医师的规范化胃镜检查，可疑病变的活检组织病理学为诊断的依据；推荐早期食管腺癌及癌前病变的内镜下分型采用巴黎分型，主要分为隆起型、平坦型和凹陷型。
食管腺癌(包括巴雷特食管腺癌)表面黏膜在颜色、结构以及分布等方面会发生很大改变，以食管黏膜出现红色小结节或形态不规则为典型表现，如发现黏膜形态破坏或糜烂病灶则提示可疑肿瘤浸润。
早期食管腺癌内镜下主要分为以下几种类型(图4)：(1)0－Ⅰ型(隆起型)：0－Ⅰp型，带蒂息肉型；0－Ⅰs型，无蒂息肉型。(2)0－Ⅱ型(平坦型)：0－Ⅱa型，平坦隆起型；0－Ⅱb型，完全平坦型；0－Ⅱc型，平坦凹陷型。(3)0－Ⅲ型(凹陷型)：病变凹陷较深，病变覆盖整个凹陷面。
图4早期巴雷特食管腺癌内镜下巴黎分型模式图
三、巴雷特食管及其早期腺癌的诊断技术
(一)色素内镜(chromoendoscopy)、电子染色内镜(electronstainingendoscopy)及放大内镜(magnifyingendoscopy)
推荐对于可疑巴雷特食管和食管腺癌宜采用靛胭脂或冰醋酸(浓度1.5%～2%)喷洒染色，使病变显露，从而进行靶向活检，提高诊断率。
美兰能将小肠型化生的上皮染色，使其更容易发现，结合靶向活检可明显提高巴雷特食管的诊断率，但有报道显示美兰可损伤DNA，故目前不推荐使用。靛胭脂是对比染色剂，喷洒后可使黏膜表面结构更加清晰，靶向活检可增加巴雷特食管高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)以及早期癌的检出率。根据染色后的不同形态表现，可将黏膜表面形态分为脊状/绒毛型、环型、不规则形/扭曲型。一项前瞻性多中心研究显示，规则脊状的黏膜诊断肠化生的敏感性约为71%，而不规则的黏膜表面形态诊断高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)和早期腺癌的敏感性和特异性分别为83%和88%。稀醋酸可诱导细胞内蛋白质变性，与柱状上皮反应呈红色，与鳞状上皮反应呈白色，结合靶向活检亦可提高食管远端岛状柱状上皮的检出率。冰醋酸喷洒可使肠化上皮明显凸起，结合放大内镜观察可见小肠化的上皮绒毛结构，结合靶向活检行病理学检查予以诊断。一项大型单中心前瞻性研究显示，冰醋酸联合放大内镜检查诊断高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)和早期腺癌的敏感性达96.7%，特异性为66.5%。另有研究显示，醋酸喷洒染色＋靶向活检比对高危人群随机活检更具有经济效益。
窄带成像技术(narrowbandimaging，NBI)、内镜智能分光比色技术(flexilespectralimagingcolorenhancement，FICE)、高清智能电子染色内镜(i－scan)等电子染色内镜可以清晰显示贲门柱状上皮结构以及小肠化生的上皮的绒毛结构，推荐有条件者用电子染色内镜结合靶向活检诊断巴雷特食管；通过电子染色内镜下巴雷特食管黏膜形态和血管形态可初步判定巴雷特食管是否伴有异型增生(上皮内瘤变)及早期癌变，结合靶向活检病理学检查予以明确诊断。NBI、FICE、i－scan等电子染色内镜可以清楚地区别鳞状上皮、贲门处柱状上皮结构以及小肠型化生上皮的绒毛结构，故可以行靶向活检以提高巴雷特食管及高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)和早期癌变的诊出率。
(二)超声内镜(endoscopicultrasonography，EUS)检查
推荐对可疑早期食管癌予以EUS检查，评估肿瘤浸润的深度及周围淋巴结转移的情况，以此来指导临床治疗方案的选择。
尽管一直以来EUS是对食管癌肿瘤分期较为准确的一项技术，但对于通过EUS来判定食管癌T分期以及N分期曾一度受到怀疑，认为EUS对于早期食管癌的分期诊断并没有临床意义。但有报道显示，高频探头对于区分浸润至黏膜层或黏膜下层的准确率可达75%～95%。EUS对于食管癌淋巴结分期的诊断准确率为68%～86%，对于可疑淋巴结的EUS引导下细针穿刺活检术(EUS－FNA)可以明显提高判断食管癌淋巴结转移情况的准确率，可达90%以上。与CT、PET－CT相比，EUS是进行食管癌N分期准确率最高的方法。并且最近的文献显示通过EUS进行的N分期可以用来评估食管癌患者的预后，该研究对PET－CT显示的无淋巴结转移的患者进行EUS检查，发现33.3%患者实际上有淋巴结转移，并且通过随访发现EUS发现的淋巴结转移与患者的预后显著相关。因此，通过EUS进行的食管癌N分期可以用来指导临床治疗方案的选择以及判断预后，这也进一步证明了通过EUS进行食管癌N分期的临床意义。
美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)版食管癌指南以及美国消化内镜学会(AmericanSocietyforGastrointestinalEndoscopy，ASGE)版内镜评估和治疗食管癌的指南中指出，对食管癌患者在治疗前通过EUS检查进行临床分期很重要，可以评估肿瘤浸润深度、周围异常增大的淋巴结以及肿瘤有无周围脏器浸润。EUS检查时病变部位的食管壁呈低回声区，正常的食管壁结构消失，从而可判断病变浸润食管壁的深度。对于纵隔和胃周的淋巴结，EUS容易观察到，病变区域内增大、低回声、均质的淋巴结可能为转移或炎性肿大，对于这类淋巴结的诊断要综合考虑，有条件者可行EUS－FNA细胞学检查来明确诊断，因其关系到临床治疗方案的选择。
(三)CT、PET－CT等影像学检查
CT、PET－CT可用来判断食管癌N分期，但其敏感性及特异性较低，分别为57%和85%，因此，CT、PET－CT在诊断有无淋巴结转移方面是不可靠的。NCCN食管癌指南建议，在诊断食管癌过程中做EUS检查前宜行CT和/或PET－CT，以此来判定对肿大的淋巴结是否需要行EUS－FNA检查。
文献来源：中华内科杂志,,56(09):-