肠道菌群与食物过敏的相关性研究进展
供稿人：武志峰整理编辑：谢许茵
1·前言
食物过敏是一种常见的疾病，是指暴露于某种特定食物后引起的异常免疫反应，从而产生不良健康影响，全球大约有10%的人口患有食物过敏和不耐受(Bunyavanich,)。在过去的10年里，食物过敏的发病率呈指数级上升，尽管遗传因素会导致食物过敏，但仅遗传因素不能解释其发病率的快速上升。越来越多的研究表明，影响肠道微生物的环境因素会影响食物过敏的发生(Jeongetal.,)。
引起食物过敏的常见过敏原有牛奶、鸡蛋、花生、坚果、大豆、小麦、鱼和贝类，常见反应表现有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、吞咽困难、食物嵌塞、反胃和便秘等，除了严格避免之外，目前没有其他治疗方法(IwealaandNagler,)。食物过敏与许多疾病相关，如肥胖、糖尿病、哮喘、自闭症和炎症性肠病等(Sichereretal.,)。随着人们对人体共生微生物的深入研究发现，这些疾病的发生发展与肠道菌群密切相关，并且认为肠道微生物群在食物过敏的发病机制和发生过程重起着重要作用。本文讨论了肠道微生物群在食物过敏中的关键作用以及肠道菌群影响食物过敏发生发展的机制。
2·食物过敏及其诱因
2.1食物过敏和食物不耐受
哺乳动物的免疫系统可以耐受自身抗原，同时对外来抗原如病原体做出适当的反应。尽管饮食抗原对免疫系统来说是外来的，但无害的饮食抗原导致免疫无反应状态，称为“口服耐受”。在食物过敏中，对一种或多种食物的口服耐受性失效，这与针对食物抗原的致病性T-辅助细胞2(Th2)反应的出现有关。
食物过敏分为3类：IgE介导、非IgE介导以及IgE与非IgE混合介导。食物摄入体内后，免疫系统对其产生IgE抗体后，就会发生IgE介导的食物过敏反应，这种反应为速发型，包括口腔过敏综合征、荨麻疹、哮喘等。非IgE介导的食物过敏一般为迟发型，包括过敏性结直肠炎、乳糜泻等胃肠道疾病。混合介导食物过敏的症状包括湿疹、嗜酸性粒细胞性食道炎等(Mahdavinia,;Muraroetal.,)。
食物不耐受不同于食物过敏，是一种非免疫介导的食物不良反应，主要是由于体内缺乏某种酶导致的。常见的食物不耐受有乳糖不耐受（患者乳糖酶缺乏或转运缺陷）、组胺不耐受和水杨酸不耐受等。食物不耐受已经证实与诸多慢性疾病相关，如胃肠胀气、荨麻疹、焦虑、抑郁、睡眠障碍和肥胖等(Turnbulletal.,)。
总言之，食物过敏和食物不耐受都是对食物的不良反应，食物过敏发作迅速，症状严重，而食物不耐受较隐匿，都可以引起不良的胃肠道症状以及其他疾病。
2.2食物过敏的诱因
早在年，Strachan提出了“卫生假说”解释了过敏性疾病的发生：生命早期微生物暴露的减少，会影响生后免疫系统的成熟，增加过敏性疾病的发生。有研究表明，生命早期微生物多样性的减少与生命后期食物过敏的可能性增加有关(Stephen-VictorandChatila,)。
Fig1现代生活方式导致肠道菌群发生变化从而导致食物过敏
(IwealaandNagler,)
2.2.1抗生素
诱导过敏性疾病发生的一个重要环境因素是抗生素的使用。抗生素具有广泛抑菌杀菌作用，能改变宿主的共生微生物群，对肠道菌群的结构和多样性有深远影响。随着抗生素的使用变得越来越普遍，抗生素抗性细菌逐渐增多，这必须通过需要更频繁地使用更有效和更持久的抗生素解决问题。抗生素使用会长久地改变宿主微生物，导致肠道菌群中的拟杆菌门和厚壁菌门丰度降低，变形菌门丰度增加。此外，抗生素的使用也会影响宿主基因转录的变化，如肠上皮细胞分泌抗菌肽和固有层T细胞群产生的细胞因子的变化。
生命早期使用抗生素引起肠道菌群失调可能是引起食物过敏及其他过敏性疾病的一个环境因素。早期抗生素暴露与食物过敏的发展显著相关。抗生素会影响胃肠道菌群，从而改变胃肠道粘膜屏障。与成人相比，儿童的胃肠道粘膜屏障不成熟。因此，在生命早期使用抗生素被认为会影响胃肠道菌群和胃肠道粘膜屏障，并增加食物过敏的风险(Lietal.,)。临床研究发现，生命的最初几个月内抗生素使用与过敏性疾病的发病率之间存在关联。且越早接触抗生素，患病的风险越大(Johnsonetal.,)。此外，产前抗生素暴露也与儿童期过敏性疾病的增加相关(Davis,)。
2.2.2饮食
饮食对肠道菌群的影响十分深远，已经有许多研究报道了西式饮食对肠道菌群的不良影响，高脂饮食会导致厚壁菌门、变形菌门及疣微菌门显著增加，而拟杆菌门显著减少，并且增加肠道通透性，这些肠道变化与食物过敏也有相关性(Bisanzetal.,)。研究发现，在婴儿出生后第一年多吃蔬菜、水果和家庭自制食品的婴儿比少吃这些食物的婴儿患过敏性疾病的几率要低得多。
2.2.3分娩和喂养方式
分娩方式塑造了出生后的早期微生物。剖宫产和自然分娩的婴儿肠道菌群的定植情况不同，尤其是出生猴第一年的定植，剖宫产婴儿肠道微生物群的显著改变包括成分变化、功能性微生物通路的代表性不足、性状演替模式不同、多样性较低和成熟延迟。研究表明，与自然分娩的婴儿相比，剖宫产婴儿患食物过敏的风险增加。在亲代患有特应性疾病和过敏史的儿童中，剖宫产与生命后期出现各种过敏表型的风险相关性最高(Koplinetal.,;Lester,)。
不同的喂养方式对婴儿肠道微生物有很大影响，母乳喂养和配方奶喂养的婴儿肠道菌群的组成和结构明显不同。母乳喂养对婴儿免疫系统的塑造十分重要，研究发现，母乳喂养时间越长，儿童患过敏性疾病的风险就越低(RenzandSkevaki,)。母乳中的低聚糖可以促进有益菌的生长，抑制有害菌的定植，保护婴儿肠道屏障，可以预防婴儿牛奶过敏(Seppoetal.,)。
3·食物过敏与肠道菌群
3.1肠道菌群和食物过敏的相关关系
研究表明分娩方式、宠物接触、是否有更年长的兄弟姐妹等因素是食物过敏的风险调节因子，这些因素显著影响肠道菌群的结构，揭示了肠道菌物失调和食物过敏之间有着密切联系。食物过敏人群的肠道菌群与健康人群的肠道菌群有显著差异，且儿童发生食物过敏的概率远高于成人。研究发现，食物过敏儿童的肠道菌群多样性明显降低，肠杆菌科细菌过多，拟杆菌数量减少，肠杆菌科/拟杆菌科的比值增加。婴儿的肠道微生物多样性或丰富度每增加四分之一，其对食物过敏的风险就会降低52%，反之，降低肠杆菌科/拟杆菌科的比例每降低四分之一，食物过敏的风险将增加两倍(Azadetal.,)。Feehley等人发现健康婴儿和牛奶过敏婴儿的肠道菌群结构表现出明显差异，将两组婴儿粪便分别定植在无菌小鼠体内后发现，两组小鼠的肠道菌群结构和过敏反应均出现差异。根据结果及单一定植实验，研究人员发现产生丁酸的梭菌属粪厌氧棒状菌对牛奶过敏起保护作用(Feehleyetal.,)。这项研究不仅揭示了肠道菌群与食物过敏的相关关系，并且为靶向肠道菌群的疗法治疗食物过敏提供了强有力的保障。
Fig2(Bunyavanich,)
另一项由名牛奶过敏的婴儿的队列研究表明，早期富含厚壁菌门和梭状芽孢杆菌的婴儿在成年后不会再发生牛奶过敏。与牛奶过敏得到解决的患者相比，持续牛奶过敏的患者在8岁时的肠道微生物群组成相似。表明在某些共生菌存在的情况下，早期免疫成熟可能会对后期产生长期影响(Bunyavanichetal.,)。
综合各项研究可以看出，肠道菌群和食物过敏的发生发展息息相关。具体来说，食物过敏人群的肠道菌群多样性会降低，多种有害菌如肠杆菌、艰难梭菌会增多，而有益菌如乳酸菌、Akkermansia菌等会受到抑制。
3.2靶向肠道菌群预防和治疗食物过敏
随着肠道菌群和食物过敏的相关关系逐渐被揭示，靶向肠道菌群的治疗方法有望成为治疗食物过敏的新方法。研究发现，暴露在农场环境中的儿童患过敏性疾病的风险降低，这证明肠道菌群在过敏性疾病中的作用，因为暴露在农场环境中的个体其他生活方式的个体有不同的微生物组成(Schuijsetal.,)。一项关于婴儿饮食和食物过敏的研究表明，饮食习惯通过改变肠道菌群的组成来影响食物过敏的发生发展。在婴儿时期，母乳中的低聚糖有利于双歧杆菌的定植从而产生短链脂肪酸(Grimshawetal.,)。在小鼠模型中，口服短链脂肪酸可以显著抑制其过敏反应，表明其对食物过敏有保护作用(BerniCanani,)。
饮食是最能显著改变肠道微生物群的一种干预手段，除了可以引入新物种或细菌基因，还可以调节肠道现有群落的微生物丰度。研究发现，如果婴儿饮食中含有较多的水果、蔬菜和家庭自制食品均可减少食物过敏的易感性。高纤维饮食有利于发酵膳食纤维的细菌的生长，如双歧杆菌和乳酸菌，进而增加血清中短链脂肪酸含量，预防和改善个体的食物过敏症状(Aitoroetal.,)。
益生菌也逐渐被用于预防和治疗食物过敏。产前补充两歧双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌已被发现可以预防婴儿食物过敏。给牛奶过敏的婴儿补充鼠李糖乳杆菌GG株可缓解婴儿牛奶过敏症状甚至逆转致敏，给年龄较大的牛奶过敏儿童补充鼠李糖乳杆菌可以减轻其过敏症状(Basturketal.,)。
为了探究肠道菌群影响食物过敏的机制，研究人员将过敏患者的粪便移植到小鼠体内，小鼠表现出相似的过敏反应。通过分析过敏患者和非过敏患者肠道菌群的差异，鉴定出了保护免于食物过敏和食物过敏的相关微生物。将从人体肠道中分离出的属于梭菌属或者拟杆菌属的保护免于食物过敏的5或6种肠道微生物移植到小鼠体内可以抑制小鼠食物过敏。该过程通过Treg细胞以MyD88依赖性方式诱导转录因子ROR-γt的表达，这种表达在食物过敏的婴儿和小鼠中缺乏并且无法由肠道菌群诱导。Treg细胞中Myd88或Rorc的缺失都会破坏其作用。因此，肠道中的共生菌激活新生Treg细胞中的MyD88/ROR-γt通路来阻止食物过敏发生，然而肠道微生态失调破坏了这种调节性反应，从而促进疾病的产生(Ferrarelli,;Gadiretal.,)。
4·小结和展望
现有的研究表明，肠道微生物在食物过敏的发生发展中有重要作用。宿主的共生菌群对免疫系统的发育和成熟有深远影响，当环境改变导致肠道菌群发生变化时，会导致免疫系统的过敏反应。因此，靶向肠道菌群可能是应对食物过敏的有效方法，尤其是生命早期对婴儿肠道菌群的干预有望成为治疗和预防食物过敏的有效手段。根据目前的研究进展，我们还需要更深入了解肠道菌群影响食物过敏的作用机制及其潜在的分子代谢途径，这有助于我们更好地了解微生物对宿主的作用记忆开发预防和治疗食物过敏的微生物疗法。
·参考文献
Aitoro,R.,L.Paparo,A.Amoroso,M.DiCostanzo,L.Cosenza,V.Granata,C.DiScala,R.Nocerino,G.Trinchese,M.Montella,D.Ercolini,andR.BerniCanani..GutMicrobiotaasaTargetforPreventiveandTherapeuticInterventionagainstFoodAllergy.Nutrients.9:.
Azad,M.,T.Konya,D.Guttman,C.Field,M.Sears,K.Hayglass,P.Mandhane,S.Turvey,P.Subbarao,A.Becker,J.Scott,andA.Kozyrskyj..Infantgutmicrobiotaandfoodsensitization:associationsinthefirstyearoflife.Clinicalandexperimentalallergy:journaloftheBritishSocietyforAllergyandClinicalImmunology.45.
Basturk,A.,I.Isik,A.Atalay,andA.Yilmaz..InvestigationoftheEfficacyofLactobacillusrhamnosusGGinInfantsWithCow’sMilkProteinAllergy:aRandomisedDouble-BlindPlacebo-ControlledTrial.ProbioticsandAntimicrobialProteins.12:-.
BerniCanani,R..Gutmicrobiotaasatargetforfoodallergy.JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition.63:S48.
Bisanz,J.,V.Upadhyay,J.Turnbaugh,K.Ly,andP.Turnbaugh..Meta-AnalysisRevealsReproducibleGutMicrobiomeAlterationsinResponsetoaHigh-FatDiet.CellHostMicrobe.26.
Bunyavanich,S..Foodallergy:couldthegutmicrobiotaholdthekey?NatureReviewsGastroenterologyHepatology.16.
Bunyavanich,S.,N.Shen,A.Grishin,R.Wood,W.Burks,P.Dawson,S.Jones,D.Leung,H.Sampson,S.Sicherer,andJ.Clemente..Early-lifegutmicrobiome