不可手术的非小细胞肺癌常规剂量对比高剂量放疗及联合西妥昔单抗：RTOG研究的长期随访结果
翻译：宗源
审校：翟医蕊惠周光
年，不可切除III期非小细胞肺癌领域的重磅研究之一——RTOG在LancetOncology上报道了令人震惊和遗憾的初期结果：和标准剂量60Gy组相比，高剂量74Gy组的生存反而更差，不良反应更多，同步放化疗（CRT）基础上联合西妥昔单抗未带来额外生存获益。随后年的更新结果也与之类似。
近期，RTOG研究的长期随访数据在JCO上发表。本文对此做以总结和思考。
RTOG主要针对III期不可手术的非小细胞肺癌，采用2乘以2（放疗/靶向治疗）的随机分组。放疗方面随机到标准放疗剂量60Gy组和高剂量放疗组74Gy，靶向方面随机联合或不联合西妥昔单抗。研究的预期是希望通过提高放疗剂量和/或联合西妥昔单抗以延长中位生存期。
对于主要研究终点OS，与年ASTRO上报道的长期随访结果基本一致，60Gy组的生存显著优于74Gy组（5年生存率，32.1%vs.23%；中位生存期，28.7月vs.20.3月，P=.），该长期生存数值是CRT的一个突破。多因素分析显示，标准剂量依然是改善OS的独立预后因素之一。联合西妥昔单抗在增加*性的同时未见生存改善。60Gy和74Gy组的PFS具有临界差异（HR=1.22，P=.)。
安全性上，60Gy组≥3级吞咽困难/食管炎和5级治疗相关不良反应发生率显著低于74Gy组，而放射性肺炎发生率相似。
自RTOG研究的阴性结果得出，追溯失败原因的二次分析不曾停歇。
1）放疗依从性与放疗质控
既往推测74Gy组患者的依从性差导致结果较差，本次研究指出各参与中心均持3D-CRT/IMRT资格证书，剂量测定均行集中审查，质控完善，再次否认放疗依从性差是造成阴性结果的原因之一。
2）放疗技术
RTOG研究自2.11起招募患者，历时4年入组完毕，共纳入例患者，使用3D-CRT或IMRT技术进行放疗。IMRT较3D-CRT在物理层面上可获得更好的剂量分布。一方面，RTOG研究中标准剂量与高剂量组接受3D-CRT的患者均超过一半，而彼时IMRT早已经成了主流技术，故而技术层面稍逊一筹；另一方面，年发表在JCO的二次分析显示，尽管3D-CRT与IMRT在生存上无差异，但IMRT显著减少放射性肺炎发生和心脏受量。回顾年的初期报道，74Gy组接受IMRT的患者比例略高于60Gy组，这也许解释了74Gy组≥3级放射性肺炎发生率在数值上低于60Gy组（4%vs.7%)的现象，技术的优势带来了*副作用的减轻。
谈到技术进步带来的*副作用的减轻，就不得不提及近年来大热的质子治疗。I期/II期质子治疗试验正试图降低放射剂量，重点是质子限制正常组织剂量的能力。另一项正在进行的III期试验在满足正常组织剂量限制的情况下，旨在比较光子组vs质子组(RTOG)是否可以接受更高剂量，即70Gy。RTOG已完成招募，但尚未报告结果。
3）靶区的调整
在上述的RTOG中，允许在最后两周，应用PETCT评估，对残余的肿瘤来进行大分割治疗。无独有偶，中国研究人员报告了一项类似研究的结果，一项II期随机试验，比较根据PET结果行同步补量（PET-SIB）和常规分割的结果。这项随机II期试验表明，PET-SIB组，OS和PFS都有获益。然而后续vanDiessen等人开展研究则显示PET-SIB（72Gy/24f）可能引起急性和晚期*性事件发生率增加。在这项试验中，名随机分配的患者中有9人发生致命*性。后续德国也设计了类似的实验，但结果尚未报道。
4)心脏受量
本研究中，74Gy组的心脏受量显著升高，心脏受量（V5、V30）、肿瘤与心脏的距离是OS的预后因素。年ASCO上分析了RTOG研究中OS与CTA-PFS（时间定义为2级以上心血管事件发生或疾病进展）和PFS的相关性，结果显示，高剂量组的OS、CTA-PFS显著低于标准剂量组。6个月、12个月内2级以上心血管事件发生/疾病进展对比未发生/疾病进展进展者，后者中位生存期显著延长。当将PFS或CTA-PFS纳入多因素分析，放疗剂量不再影响OS（P=0.08或P=0.15)，侧面反映74Gy组与60Gy组的生存差异受到CTA-PFS、PFS的干扰。研究者称，放疗剂量对心脏和心脏亚结构影响的一顶独立分析结果即将公布。
5）中心容量
RTOG研究共有美国和加拿大个中心参与，长期随访结果中的多因素分析显示，大中心（＞3例患者）与OS改善显著相关(P=.)。年发表在JNCI的针对入组中心纳入患者数量的分析中，研究者将参与中心分为小中心（≤3例患者）和大中心（＞3例患者），发现大中心患者的OS（P=.）、PFS（P=.04）显著优于小中心。值得注意的是，60Gy组有更高比例的患者在大中心接受治疗（64%vs.56%），此因素可能也参与了阴性结果的产生。
6）巩固治疗
在免疫治疗兴起的新时代，PACIFIC研究对不可切除III期非小细胞肺癌的治疗模式带来海啸式变革，CRT无进展后行durvalumab（抗PD-L1单抗）免疫巩固治疗，显著提高PFS，3年OS率高达57.0%。此次，研究者将RTOG研究中对照组（60Gy组）人群进行删减，以粗略平行于PACIFIC研究CRT+PD-L1组人群的基线特征，认为两项研究的2年生存率在数值上接近（59.6%vs.66.3%)，预计使用巩固免疫治疗的患者获益可提高5%。笔者认为，鉴于PACIFIC研究的OS计算起点为CRT结束后1-42天内的随机日，RTOG的计算起点为放疗开始，也就是说PACIFIC研究的实际生存期应该再在报道数据的基础上加6-7周（PACIFIC研究中54-66Gy占92.9%），加之PACIFIC研究纳入的是对CRT有效的一批经严格筛选后的人群，两项研究的实际2年生存率数值差距可能更大，免疫治疗对OS的贡献可能更高。
RTOG的长期随访结果再次力证60Gy（2Gy/次/天）是当前不可切除III期非小细胞肺癌的标准放疗剂量，西妥昔单抗是否有潜在获益人群尚未知，其阴性结果带给我们更多对于研究设计、人群选择等细节的思考，其他强化放疗剂量的治疗方式仍在早期探索中。在免疫治疗的时代，期待联合免疫巩固治疗再次出现突破性的长期生存数据。
在本世纪初，III期非小细胞肺癌的生存率逡巡不前的年代，RTOG的设计和开展无疑是当时肺癌届的风云事件，然而风雨过后不一定有美好的天空，历经了十数年，3次报道的结果均未达到预期。非但如此，结论与之前的设想甚至背道而驰，74Gy组的生存不升反降。至于单抗类药物，也早在酪氨酸激酶抑制剂和免疫治疗的浪潮冲击下，暂时退出了肺癌治疗的主流圈。
饶是如此，RTOG仍然是肺癌学界津津乐道的一项研究，迄今斩获了3次世界级大会的发言，发表了5篇累计影响因子近分的高质量SCI文章。而我们细数一下，其可圈可点之处仍随处可见。
其一，它获得了同步放化疗治疗III期NSCLC的最高OS。无论是之前经典的RTOG,还是同时期热门的PROCLAIM等研究，甚至于近期大热的PAICIFIC研究中的同步放化疗对照组，OS数据都未能超出RTOG,这也足以印证了研究者重申多次的“研究的阴性结果并非因为实施质控不当”。
其二，它对整个研究实施过程进行了全面的总结分析。除了临床方面的生存报道，有副反应的剖析，有物理层面的技术对比，有人文方面的生活质量评控，统计学命题讨论，甚至于入组单位的内省，有容乃大。
其三，引领了新的研究方向。对于NSCLC放疗后的心脏副反应，因为患者生存期有限，故而被忽略已久。最早发表在LancetOncology上的多因素分析表明心脏受量是影响NSCLC放疗后预后的因素；年发表在JCO上的有关技术的研究指出，调强放疗可以降低心脏剂量从而潜在影响了生存；年，ASCO的摘要上则再次提及，无心脏相关事件发生生存也是显著影响OS的因素。研究者呼吁在技术进步到三维时代时，肺癌患者生存提高的同时，心脏事件应得到更多