年4月28日，MDT专委会“星火计划”项目——NET多学科讨论会在线上顺利召开。医院第五医学中心徐建明教授作为大会主席，医院李洁教授，中医院依荷芭丽·迟教授、赵宏教授，医院原春晖教授，医院谭煌英教授、罗杰教授线上聚首。在谭煌英教授对SANET-ep研究进展进行分享之后，医院第五医学中心消化肿瘤科贾茹教授、医院消化肿瘤内科曹彦硕教授、医院肿瘤内科程月鹃教授分别分享了三例罕见的疑难病例，参会的多学科专家建言献策，在真兵实战中探讨神经内分泌瘤（NET）多学科协作模式，同心协力解决临床难题。
//索凡替尼：
为NET靶向治疗再添新武器
//NET是一类复杂的异质性肿瘤，肿瘤发展缓慢，患者生存期较长，近年来，随着对疾病认识和诊断水平的不断提高，NET的发病率明显上升。晚期NET患者仍然缺乏有效药物，国内患者可选的靶向药物仅有多靶点抑制剂舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司。索凡替尼的研发为NET患者带了更多希望，该药物是由中国本土企业和记黄埔医药自主研发的新型口服抗血管生成-免疫调节激酶抑制剂，于年被CDE纳入优先审评，有望在年内上市。
双管齐下，铸就索凡替尼创新机制
索凡替尼是一个多靶点的靶向药物，同时作用于血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGFR-1/2/3）、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和集落刺激因子-1受体（CSF-1R），具有双重作用机制——抗血管生成和抗免疫逃逸。在临床前研究中，索凡替尼能够显著抑制肿瘤血管生成，并且调节肿瘤免疫微环境。联合PD-1/PD-L1抑制剂具有协同增效作用，延长生存时间。除此之外，在索凡替尼治疗NET的Ⅰb/Ⅱ期临床试验中，NET患者经索凡替尼治疗后，血浆生物标志物表现出VEGFR、CSF-1R和FGFR通路抑制相关的变化，索凡替尼的作用靶点进一步被证实。
SANET-ep研究证实索凡替尼为非胰腺来源NET患者带来显著生存获益
SANET-ep研究是一项旨在评价索凡替尼在晚期非胰腺神经内分泌瘤患者中的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，在年的ESMO年会上，徐建明教授口头汇报了此项研究的结果(LBA76)，在国际舞台上展现了中国原创药的崛起与未来。
SANET-ep研究由医院第五医医院牵头，共入组23个中心例不可手术或远处转移的晚期非胰腺来源NET患者，病理分级为G1或G2（80%以上），既往12个月经影像学证实疾病进展，且经过不多于2种系统抗肿瘤药物治疗。入组患者随机接受索凡替尼（例）或安慰剂（69例）治疗。两组患者基线特征较为均衡，多数患者伴有肝转移，胃肠原发灶以中国人群多发的直肠和胃为主。
研究的主要终点为无进展生存期（PFS），结果显示索凡替尼组的中位PFS是安慰剂组的2.4倍（9.2个月对3.8个月），显著优于安慰剂组（P＜0.，HR=0.）。亚组分析显示，索凡替尼在不同性别、原发灶部位、ECOG评分等各亚组中均优于安慰剂组。在次要终点客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面，同样显著优于安慰剂组，ORR高达10.3%。在安全性分析中，索凡替尼显示出在非胰腺NET患者中良好的安全性和耐受性，安全性与之前研究报道的结果一致。独立数据监察委员会已根据中期分析结果建议提前终止研究。
图SANET-ep研究结果显示，索凡替尼组PFS显著优于安慰剂组
SANET-ep研究证实了索凡替尼治疗晚期非胰腺NET患者是有效的，并且安全可控，有望成为新的治疗选择。
随后的讨论环节中，徐建明教授表示SANET-ep研究令大家看到了索凡替尼在非胰腺NET中的良好效果，而在针对胰腺NET的SANET-p研究中，同样也有亮眼的成绩，有望于今年ESMO公布数据。李洁教授表示，医院正在探索索凡替尼联合PD-1抑制剂在实体瘤（不局限于NET）的疗效并看到了曙光。程月鹃教授则认为，索凡替尼在临床应用中相比舒尼替尼，骨髓抑制及手足综合征更轻，安全性更高。
病例讨论环节1病例一病史及诊断
年3月患者因腹胀、餐后脐周及上腹部阵医院就诊。年4月胃镜示胃底、体见多发隆起病变，最大者约2×2cm。病理活检示核分裂罕见，形态符合神经内分泌肿瘤（G2)，Ki-67指数约10%，CgA（散在少数+），Syn（-）。病理会诊免疫组化不支持神经内分泌肿瘤，但常规病理形态为典型的高分化神经内分泌肿瘤。年5月腹部CT提示胃小弯侧胃壁增厚，腹膜、大网膜转移。盆腔MRI示双侧附件区囊实性占位，腹膜增厚，多骨改变，考虑转移。生长抑素受体显像阴性。诊断为胃神经内分泌瘤（G2），伴腹膜、网膜转移，多发骨转移和多浆膜腔积液。
治疗过程
1一线治疗（年5月~年4月）：CAPTEM方案（卡培他滨+替莫唑胺）化疗47周期，最佳疗效为部分缓解（PR），47周期评效为疾病进展（PD）。
2二线治疗（年4月~年9月）：依维莫司治疗4周期，评效肿瘤增大的疾病稳定（SD），68Ga-DOTA-TATEPET-CT提示双附件转移、右颈部淋巴结转移可能性大。
3三线治疗（年9月~年11月、年2月~至今）：二线治疗后，考虑靶病灶有增大趋势，且反复发生肠梗阻，采用长效奥曲肽+依维莫司治疗。
4小肠部分切除、盆腔转移瘤切除术（年12月）：术后病理示，小肠全层见肿瘤细胞，核分裂象约3-5个/HPF，符合神经内分泌瘤（NETG2），Ki-67约15%。左、右盆腔转移瘤：核分裂象约8-13个/HPF，符合NET(G3），Ki-67约20%（热点区30%)。
专家讨论
罗杰教授：此病例诊断较为困难。首先，从胃、小肠、卵巢的病理检查中分析，尽管形态学均符合NET，但免疫组化结果显示，神经内分泌肿瘤常见标记物Syn、CgA却均为阴性。其次，在原发灶较小的情况下，肿瘤转移到卵巢的可能性比较小，因此应考虑胃与小肠双原发的可能性。在病理检查如此“不典型”的情况下，建议加做免疫电镜或检测其他标记物帮助明确诊断。
赵宏教授：从影像学特征来看，此病例更倾向于胃与小肠双原发，建议进行二代测序，比较不同部位之间的基因组学差异。
李洁教授：对于本病例，一线化疗效果很好，而二、三线依维莫司治疗效果欠佳，所以是否可以考虑重新采用化疗。
2病例二病史及诊断
年8月患者因“左上腹占位、消瘦”就诊，医院行“根治性胰体尾+脾+胃部分切除术”，术中见胰体部肿物，侵犯脾门及胃大弯，术后病理检查符合胰腺混合性腺泡-神经内分泌癌，神经内分泌癌占70%，Syn(+),CgA(+)，Ki%，脾脏内肿瘤为腺泡细胞癌，胃壁内肿瘤为神经内分泌癌。患者既往有高血压、2型糖尿病、反流性食管炎、浅表性胃炎史。
治疗过程
1
一线治疗术后行“吉西他滨”辅助化疗1周期，及腹部放疗。后定期复查及中药支持治疗。
2二线治疗年12月复查发现肝转移，口服替吉奥2周期。
3三线治疗年3月复查腹部CT示肝转移瘤较前增大、增多，评效PD。后就诊于医院，肝穿病理示Ki-67(+约15%),Syn(+),CgA(+),符合神经内分泌肿瘤（G2）转移。奥曲肽显像示上腹部及肝内多发SSR阳性灶。年5月予生长抑素类似物（SSA）治疗1周期，无法耐受，后行三线卡培他滨单药化疗2周期，评效PD。年9月起，行肝动脉介入栓塞化疗3周期，肝转移灶PD。
4四线治疗年2月至年5月行四线奥沙利铂单药治疗4周期，效果不佳。
5五线治疗年5月始行五线阿帕替尼治疗，7月复查评效为PR，维持口服阿帕替尼至年6月。年3月至年2月继续行肝动脉介入栓塞+肝动脉留管化疗6次。
6六线治疗复查腹CT示肝转移灶较前进展，入组临床试验，行索凡替尼+PD-1单抗治疗共10周期。最佳评效为PR，10周期后评效PD。
7七线治疗年2月开始依维莫司治疗，疗效不佳。
专家讨论罗杰教授：胰腺混合性腺泡-神经内分泌癌在临床较为少见，其诊断需要同时满足病理形态学特征和免疫组化特点，因此在临床中要与腺泡细胞癌和NET进行区分。此例患者病理存疑，建议再次行肝穿刺活检进一步明确诊断。
赵宏教授：对于可切除的NET患者而言，初次治疗的手术方案十分重要，根治性切除会为患者带来更多生存获益。对于复发的肝转移NET患者，考虑在全身治疗有效的基础上进行手术。然而此例患者多线治疗效果欠佳，肿瘤持续进展，即便进行手术干预，可能也难维持较长的PFS。
徐建明教授：对于此例患者，在全身治疗取得较好效果以后进行根治性手术可能会获益更大。至于胰腺来源NET患者的术式选择，可能还需要探讨。该患者应用索凡替尼等抗血管生成药物治疗后疗效显著。建议对抗血管生成药物有较高应答的NET患者，若在初诊时诊断伴随肝转移，可以尝试术前抗血管生成新辅助治疗，能够为手术创造更好的条件，也能为患者带来更多生存获益。
3病例三病史及诊断
患者女性，20岁。吞咽困难40余日，高级智能减退1月，间断抽搐6日。4月1日就诊于医院急诊，出现间断癫痫发作。腹部增强CT示腹部巨大占位，侵犯多脏器，考虑“腹部肿瘤可能性大，神经内分泌肿瘤不除外”，F-18FDGPET/CT(FDG)代谢增高，68Ga-DOTATATE显像未见摄取明显增高。
治疗过程
年4月行剖腹探查+巨大腹膜后肿物切除+胃部分切除+左肾上腺切除+胰体尾+脾切除术。术后病理诊断为胰腺混合性腺泡-内分泌癌，CgA部分阳性,Syn阳性,Ki-%。年7月复查腹部常规动态增强MRI示新发左肾门结节，穿刺病理符合胰腺混合性腺泡-内分泌癌复发，行放射治疗共25次。年5月增强MRI、CT示左肾上极新见肿物。10月病情进展，MRI示新见肝右叶占位，左肾上极肿物增大，左肾上极肿物活检示病变符合转移性混合性腺泡内分泌癌。年1月至4月病情持续进展，PET-CT显示胰头灶代谢增高、胆总管扩张。后出现间断发热，皮肤巩膜黄染，AFP高达ng/ml，并行基因检测，接受减黄治疗。
专家讨论依荷芭丽·迟教授：此病例病理诊断依然存在争议，结合病理诊断，难以确诊为混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)或腺泡细胞癌伴神经内分泌分化，除此之外也不排除胰母细胞瘤的可能。但从生物学行为来看，其临床表现符合腺泡细胞癌。患者对化疗十分抗拒，在整个病程中，一直未接受全身治疗。后续治疗中，可根据患者基因突变的结果，尝试靶向药物治疗。
谭煌英教授：在治疗方面，针对腺泡细胞癌暂无标准的治疗方案，患者肿瘤发展相对缓慢，根据以往的经验，FOLFOX化疗方案或许能获得不错疗效。
原春晖教授：此例患者从手术中获益明显，术后复发较为缓慢。患者现在出现了黄疸等并发症，而且患者十分年轻，如果在病情稳定的情况下，基于全面的评估，建议考虑再次手术的可能性。
参考文献：
1.J.Xu,etal.Oncotarget,,8(26).
2.JZhou,etal.AmericanAssociationforCancerResearch,:Abstract#.
3.JXu,etal.ClinCancerRes,25(12)June15,:-.
4.J.Xu,etal.ESMO,LBA76.
编辑整理丨中国医学论坛报苏措
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